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罗沙司他肾性贫血中国专家共识2022 摘要肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见且重要的并发症。目前，肾性贫血的药物主要为促红细胞生成素刺激剂（ESA）和铁剂，但仍不能完全满足临床需求。低氧诱导因子（HIF）是调节氧稳态失衡的核因子，通过使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）调控HIF通路成为肾性贫血新策略。我国率先在国际上完成全球首个HIF-PHI类药物罗沙司他肾性贫血Ⅲ期临床试验，并于2018年首先批准上市应用，取得了较为丰富的临床应用经验。为了及时总结临床经验，更好地指导罗沙司他临床用药，改善CKD患者贫血效果，中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会组织我国肾脏领域的专家共同制定《罗沙司他肾性贫血中国专家共识》。 贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者最常见的临床表现之一，其发生有着复杂的病理生理学基础，包括肾组织氧感知系统失调导致的促红细胞生成素（erythropoiesis，EPO）合成减少、EPO抵抗、铁代谢紊乱、各种毒素导致红细胞寿命缩短、炎症反应以及失血等。贫血不仅影响肾脏疾病患者的生活质量［1-2］，还促进肾脏病进展，增加心血管事件及死亡的风险［1，3-4］。及时改善肾性贫血对提高患者生活质量和临床预后，减轻患者和社会负担具有重
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要的临床意义。目前，临床上主要使用促红细胞生成刺激剂（erythropoiesis stimulating agents，ESA）和铁剂肾性贫血。然而，肾性贫血达标率低以及大剂量ESA使用所导致的血压升高、卒中和肿瘤进展风险增加等是肾性贫血临床中面临的主要挑战［5-6］，此外，部分患者对ESA
钢管在线低反应，甚至ESA引起单纯红细胞再生障碍性贫血，因此肾性贫血仍然存在诸多未被满足的临床需要。
低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）是
由α亚基（HIF-α）和β亚基（HIF-β）组成的二聚复合体转录因子，是机体适应氧稳态失衡的核心调节因子。调节HIF 的氧感应信号主要是脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD），针对PHD研发的低氧诱导因子脯氨酸羟化
酶抑制剂（hypoxia inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors，HIF-PHI）通过抑制PHD活性稳定HIF的表达，后者直接与肾脏和肝脏的EPO基因HIF结合位点特异性结合，促进EPO表达［7-8］。此外，HIF-PHI还可促进EPO受体（EPO receptor，EPOR）表达，上调十二指肠细胞素B（Duodenal Cytochrome B，DCytB）和二价金属离子转运体（Divalent Metal Transporter，DMT）增加肠道对铁的吸收，下调铁调素水平，促进肝细胞和巨噬细胞释放铁，增加机体可利用铁，改善铁代谢紊乱，促进机体红细胞的生成［9］。
罗沙司他（Roxadustat，FG‐4592）是全球第一个
HIF-PHI类药物，作为机制全新的新一代肾性贫血药物，我国于2018年在全球率先完成了Ⅲ期临
床试验并正式获批上市［10］，迄今已在临床应用3年，积累了较为丰富的临床经验。为了更好地指导临床用药，提高药物效果，进一步优化肾性贫血策略，改善患者预后，中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会组织我国肾脏领域的专家共同制
定《罗沙司他肾性贫血中国专家共识》。
一、方法学军事行动代号>THE BEST YEARS OF OUR LIVES
本共识检索PubMed、Embase、中国知网、万方数据库及中国生物医学文献数据库发表的英文和中文文献，并评价论文的证据等级。共识编写专家组参照推荐强度和证据等级相结合的方法，将推荐强度分为：（1）推荐；（2）建议。采用世界卫生组织等制定的“推荐分级的评价、制定与评估（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）”进行证据质量分级［11］，具体如下：A：证据基于多项RCT临床试验或meta分析；B：证据基于单项RCT临床试验或多项非随机对照研究；C：证据基于非随机对照研究或专家共识意见；D：证据基于病例观察、个案报道；未分级：不能明确推荐。推荐意见采用专家一致性原则，存在不同专家意见时，采用投票超过2/3的专家意见。同时，借鉴和参考了目前国内外相关临床指南。
二、罗沙司他药理机制
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罗沙司他是一种小分子化合物，可逆性抑制PHD活性，模拟机体低氧环境，短暂并呈剂量依赖性诱导HIF稳定表达，从而促进HIF下游靶基因EPO的表达，诱导红细胞生成，改善肾性贫血。另外，罗沙司他尚可通过促进机体EPOR的表达，降低铁调素水平，增加机体对铁的吸收、转运和利用，多靶点综合促进红细胞的生成［12］。
罗沙司他半衰期为12.8 h，每周口服给药2~3次，主要通过细胞素P450（cytochrome P450，CYP）2C8代谢并通过和葡糖醛酸转移酶结合排泄［13］，罗沙司他间歇性给药方式可以长期维持效果，不会导致敏感性降低。此外，药代动力学研究发现，饮食对罗沙司他无显著影响，罗沙司他可空腹服用或与食物同服［14］。由于透析不对罗沙司他的清除率产生显著影响，因此，罗沙司他可在透析前或透析后用药［15］。 三、罗沙司他在肾性贫血中的应用
（一）对象
1. 透析依赖（包括血液透析和腹膜透析）CKD患者合并肾性贫血的（1A）：中国透析依赖CKD患者的多中心、前瞻性、随机对照研究结果显示，罗沙司他和阿法依泊汀均能有效提升血液透析与腹膜透析患者的血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平［16］；日本透析人的随机、双盲、
阳性对照研究也证实了相似的结果［17］。同时，欧美的多项多中心、随机对照Ⅲ期临床研究也显示罗沙司他在腹膜透析和血液透析肾性贫血患者中有效。此外，透析患者多中心、开放标签研究汇总分析结果显示，无论既往是否接受过ESA，转换至罗沙司他后均可有效纠正肾性贫血，并维持Hb稳定［18-22］。罗沙司他在透析依赖CKD患者Ⅲ期临床试验的有效性和安全性比较见表1。
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