颜雪明;张红英
【摘 要】通过论述近年来手性硫叶立德在不对称环丙烷、环氧丙烷、氮杂环丙烷等三元化合物合成中的研究进展，提动了今后手性三元环不对称合成领域的研究方向。%The synthesis and application of the three membered ring structure has get much attentions in recent years. The recent progress in research of chiral sulfur ylides in asymmetric cyclopropanation, propylene oxide, aziridine is summarized. The research direction of asymmetric synthesis of chiral three membered ring in future is put forward.
【期刊名称】《佛山科学技术学院学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2015(000)005
【总页数】11页(P71-80,91)
【作 者】颜雪明;张红英
【作者单位】南华大学化工学院，湖南衡阳421001;衡阳财经工业职业技术学院材料系，湖南衡阳421001
【正文语种】聚乙烯亚胺中 文
【中图分类】TQ032.42
三元环是一种具有良好生物活性的结构单元，如含三元环结构的螺杂环化合物广泛存在于天然生物碱及药物分子中，并具有抗艾滋病、抗心律失常、抗癌、杀菌等活性［1-3］。三元环是最小的环状结构，它的环张力非常大，具有一定的不饱和度，因此，三元环化合物具有烯烃的性质，是一类反应活性很强的特殊分子结构。三元环结构单元极易和亲核试剂、亲电试剂、自由基等试剂进行反应，从而衍生合成各种复杂的分子结构。三元环结构还具有极易重排的特点，能与多种活泼官能团发生扩环反应，可以由三元环到四元环、五元环和七元环，特别是当在三元环上有不同的取代基修饰时，更能赋予其反应的丰富性［4-5］。因此，无论对三元环合成方法的研究还是将其作为合成中间体的研究都具有重要
的意义，三元环化合物的合成及其应用倍受有机化学工作者的关注［6-7］。目前，叶立德反应是合成三元环结构的最常见的反应类型之一，主要包括磷叶立德、硫叶立德、砷叶立德、硒叶立德、碲叶立德以及吡啶叶立德等［8］，本文中将对手性硫叶立德在环丙烷、环氧丙烷、氮杂环丙烷化合物的不对称合成中的应用进行综述。
针刺研究
环丙烷化是叶立德反应的基本反应之一，早在1973年，TROST［9］等人就采用金刚烷结构的手性硫叶立德和α，β-不饱和酯反应来合成光学活性的环丙烷化合物，遗憾的是尽管产率可观，但对映选择性很低，如图1所示。
而TRONCHET［10］等人则从糖出发合成一个稳定手性叶立德，与一系列迈克尔受体如丙稀腈、丙稀酸或富马酸二甲酯反应后得到了一系列带有糖基的环丙烷化合物，产率较低（26％～50％），对映选择性
也不高（ee=20％～40％），如图2所示。也不高（ee=20％～40％），如图2所示。
图2 糖衍生的手性叶立德合成不对称环丙烷
直到1998年，CAVALLO［11］等人从长叶薄荷酮出发合成一个含氧桥环的硫化物，用该
硫化物与一系列苯环取代的溴苄反应合成一些锍盐，这些盐在强碱作用下生成手性硫叶立德，然后与丙烯酸乙酯反应得到手性环丙烷类化合物，反应的对映选择性很高（ee=96％～99％），如图3所示。
直到1998年，CAVALLO［11］等人从长叶薄荷酮出发合成一个含氧桥环的硫化物，用该硫化物与一系列苯环取代的溴苄反应合成一些锍盐，这些盐在强碱作用下生成手性硫叶立德，然后与丙烯酸乙酯反应得到手性环丙烷类化合物，反应的对映选择性很高（ee=96％～99％），如图3所示。
图3 长叶薄荷酮衍生的手性叶立德合成不对称环丙烷
CAVALLO的研究将硫叶立德不对称环丙烷化反应的对映选择性大大提高了，但也有几个缺陷，他们的硫化物与溴苄不能直接成盐，必须在AgBF4的帮助下才能完成，而且，在形成叶立德的过程中必须使用昂贵且不稳定的膦腈碱，这些缺陷将会限制他们的研究在工业上的实际应用。
最近，黄坤博士［12］采用樟脑衍生的手性硫化物研究了半稳定和稳定叶立德的不对称环
丙烷化反应。研究结果显示，虽然稳定叶立德在这个反应中的对映选择性不高，但半稳定叶立德的对映选择性却达到了90％以上。有趣的是，在形成叶立德的过程中，当分别使用叔丁醇钾和氢化钠做碱时，得到的环丙烷化合物具有相反的构型，见图4。
CAVALLO的研究将硫叶立德不对称环丙烷化反应的对映选择性大大提高了，但也有几个缺陷，他们的硫化物与溴苄不能直接成盐，必须在AgBF4的帮助下才能完成，而且，在形成叶立德的过程中必须使用昂贵且不稳定的膦腈碱，这些缺陷将会限制他们的研究在工业上的实际应用。
最近，黄坤博士［12］采用樟脑衍生的手性硫化物研究了半稳定和稳定叶立德的不对称环丙烷化反应。研究结果显示，虽然稳定叶立德在这个反应中的对映选择性不高，但半稳定叶立德的对映选择性却达到了90％以上。有趣的是，在形成叶立德的过程中，当分别使用叔丁醇钾和氢化钠做碱时，得到的环丙烷化合物具有相反的构型，见图4。
图4 樟脑衍生的手性硫叶立德合成不对称环丙烷
前面的研究都涉及到硫化物的溴苄盐和丙烯酸酯类化合物反应，合成的产物都是二取代苯
基环丙烷化物，对于在有机合成中更有意义的三取代的烯基环丙烷没有研究。2002年，YE［13］课题组试图用樟脑衍生的硫叶立德合成了1，2，3-三取代的烯基环丙烷，并取得了成功，反应的对映选择性非常可观（74％～97％），但只得到中等收率，见图5。
前面的研究都涉及到硫化物的溴苄盐和丙烯酸酯类化合物反应，合成的产物都是二取代苯基环丙烷化物，对于在有机合成中更有意义的三取代的烯基环丙烷没有研究。2002年，YE［13］课题组试图用樟脑衍生的硫叶立德合成了1，2，3-三取代的烯基环丙烷，并取得了成功，反应的对映选择性非常可观（74％～97％），但只得到中等收率，见图5。
图5 樟脑衍生的手性硫叶立德合成三取代不对称环丙烷
杜勒斯
AGARWAL在不对称催化环氧化研究中发现了一个新的而且有效的即时生成叶立德的方法［14-15］，他们用此方法在不对称的环丙烷化反应中也取得了成功［16］。催化循环如图6，首先是重氮化合物分解与过渡金属如醋酸姥反应产生金属卡宾，后者与硫化物反应产生手性硫叶立德，硫叶立德再与Michael受体反应形成环丙烷。在这个过程中，手性硫化物和醋酸铑是催化量的，而重氮化合物和Michael受体是化学计量的。他们研究了3个手性硫化物，均取得了较高的对映选择性和顺反选择性［17-18］，见图6～7。
腹壁反射
AGARWAL在不对称催化环氧化研究中发现了一个新的而且有效的即时生成叶立德的方法［14-15］，他们用此方法在不对称的环丙烷化反应中也取得了成功［16］。催化循环如图6，首先是重氮化合物分解与过渡金属如醋酸姥反应产生金属卡宾，后者与硫化物反应产生手性硫叶立德，硫叶立德再与Michael受体反应形成环丙烷。在这个过程中，手性硫化物和醋酸铑是催化量的，而重氮化合物和Michael受体是化学计量的。他们研究了3个手性硫化物，均取得了较高的对映选择性和顺反选择性［17-18］，见图6～7。
图7 三种手性樟脑衍生的硫化合物结构
苍茫云海中秋月
2006年，DENG等［19］较为系统地研究了天然樟脑衍生的硫叶立德介导的三取代手性环丙烷的对对映选择性、底物范围和局限性，并对其反应过程的机理进行了研究，见图8。
2006年，DENG等［19］较为系统地研究了天然樟脑衍生的硫叶立德介导的三取代手性环丙烷的对对映选择性、底物范围和局限性，并对其反应过程的机理进行了研究，见图8。
图8 天然樟脑衍生的不同构型硫叶立德介导的手性环丙烷反应过程
2010年，ZHU等［20］进一步研究发现，在THF溶液中，使用强有机碱叔丁醇钾，当反应
温度低至-78℃条件下，由天然樟脑衍生的硫叶立德参与的Micheal反应能得到高达99％对映选择性。相反如果使用弱碱CsCO3，且有微量水存在下，反应产物截然不同，得到环氧丙烷的环加成产物，如图9所示。
2010年，ZHU等［20］进一步研究发现，在THF溶液中，使用强有机碱叔丁醇钾，当反应温度低至-78℃条件下，由天然樟脑衍生的硫叶立德参与的Micheal反应能得到高达99％对映选择性。相反如果使用弱碱CsCO3，且有微量水存在下，反应产物截然不同，得到环氧丙烷的环加成产物，如图9所示。
图9 天然樟脑衍生的硫叶立德介导的高对映选择性的手性环丙烷和手性环氧丙烷的合成
值得关注的是，2013年KENGO等［21］突破了合成手性环丙烷的传统方法，即采用结构复杂的手性硫叶立德来介导手性环丙烷的不对称合成。他们采用结构非常简单的非手性的硫叶立德，而采用具有结构复杂的手性多肽来催化合成手性环丙烷的不对称。其对映选择性可以达到98％，如图10所示。
值得关注的是，2013年KENGO等［21］突破了合成手性环丙烷的传统方法，即采用结构
复杂的手性硫叶立德来介导手性环丙烷的不对称合成。他们采用结构非常简单的非手性的硫叶立德，而采用具有结构复杂的手性多肽来催化合成手性环丙烷的不对称。其对映选择性可以达到98％，如图10所示。
图10 多肽催化、非手性硫叶立德介导高对映选择性手性环丙烷的合成
2手性硫叶立德在不对称环氧丙烷合成中的应用
1958年，JOHNSON［22］等人合成了第一个硫叶立德，他们最初设想是这个稠环结构的硫叶立德像磷叶立德一样与对硝基苯甲醛反应生成烯烃，然而实验结果出乎他们的意外，得到的产物不是所要的烯烃而是一个环氧化合物，见图11。随后，硫叶立德开始在有机合成中得到广泛的应用。
1958年，JOHNSON［22］等人合成了第一个硫叶立德，他们最初设想是这个稠环结构的硫叶立德像磷叶立德一样与对硝基苯甲醛反应生成烯烃，然而实验结果出乎他们的意外，得到的产物不是所要的烯烃而是一个环氧化合物，见图11。随后，硫叶立德开始在有机合成中得到广泛的应用。
自动控制系统
图11 稠环结构的硫叶立德像与对硝基苯甲醛反应生成环氧丙烷
首次采用手性硫叶立德来进行不对称合成的尝试来自于TROST［23］等人，他们合成了一个带有金刚烷结构的手性锍盐，采用正丁基锂去质子化形成手性叶立德，然后与苯甲醛反应，遗憾的是，反应没有对映选择性，见图12。反应的对映选择性很差的原因被认为是该叶立德的亲核部分是亚甲基，与苯甲醛反应的位阻很小，人们猜测如果将亚甲基变成苄基，对映选择性会得到提高。
首次采用手性硫叶立德来进行不对称合成的尝试来自于TROST［23］等人，他们合成了一个带有金刚烷结构的手性锍盐，采用正丁基锂去质子化形成手性叶立德，然后与苯甲醛反应，遗憾的是，反应没有对映选择性，见图12。反应的对映选择性很差的原因被认为是该叶立德的亲核部分是亚甲基，与苯甲醛反应的位阻很小，人们猜测如果将亚甲基变成苄基，对映选择性会得到提高。
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