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［论著］湘仪动测
及其性功能的影响＋
余鹏夏伟崔彩莲“
韩济生
盘形弹簧
（北京大学神经科学研究所．神经科学教育部重点实验室，北京，１０００８３） ・３４１・
摘要目的：研究直流电损毁伏核（ｎｕｃｌｅｕｓ
ａｃｃｕｍｂｅｎｓ
ＮＡｃ）核部及壳部对大鼠奖赏效应及其性功能的影响。
方法：建成６大鼠条件性位置偏爱（５ｌＩ．ｇ・ｋ＿。，ｉｐ）后，用直流电损毁或假损毁其ＮＡｃ核部或壳部。损毁术后
７
ｄ及１０ｄ时再次测试太鼠位置偏爱的表达。１２ｄ时给予大鼠小剂量（２．５ｍｇ・ｋｇ－。，币）后，再次进行测试。
之后，让太鼠进行一轮交配，记录性功能相关指标。结果：假损毁组大鼠在各时间点测试时，均可稳定表达已形成的条件性位置偏爱，而核部及壳部损毁组大鼠在术后７ｄ及１０ｄ测试时未表达对伴药侧的偏爱，但１２
ｄ
给予小剂量后，壳部损毁组动物再次表达出对伴药侧的偏爱，而核部损毁组则仍未表达任何偏爱；各组大鼠的性功能未受影响。结论：ＮＡｃ核部损毁能抑制大鼠ＣＰＰ的重建，而壳部损毁则不能，且该损毁手术对太鼠的性功能无影响。
关键词．条件性位置偏爱；伏核；直流电损毁；性功能
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收稿日期；２００７—０５—２ｌ修回日期＝２００７—０７—０２
‘国家自然科学基金（３０５７０５８３）资助课题”通讯作者：Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｌｃｕｉ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
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（ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓ蚵，Ｂｅｉｊｉｎｇ，１０００８３）
ＡＢＳＴＲＡＣＴｇ§童啦！：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃｌｅｓｉｏｎｓｏｆｔｈｅＮＡｃｃｏｒｅｏｒｓｈｅｌｌＯｎｍｏｔｈｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｐｌａｃｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＣＰＰ）ａｎｄｓｅｘｕａｌａｂｉｌｉｔｙｉｎｒａｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＡｆｔｅｒａｃｑｕｉｒｉｎｇｓｔａｂｌｅｍｏｒｐｈｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｃＰＰ（５ｍｇ・ｋｇ～，ｉｐ），ｒａｔｓｗｅｒｅｇｉＶｅｎｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃ（Ⅲｓｈａｌｎ）ｌｅｓｉｏｎｓｏｆｅｉｔｈｅｒｔｈｅＮＡｃｃｏｒｅｏｒｓｈｅｌｌ．Ｏｎｔｈｅ７。ａｎｄ１０４ｄａｙａｆｔｅｒｌｅｓｉｏｎｓ，ｔｈｅｒａｔｓｗｅｒｅｇｉｖｅｎＵｔｅｓｔｔｏ８ｓｓｅｓｓＣＰＰ，ａｎｄｏｎｔｈｅ１２“ｄａｙ，ｔｈｅｙｗｅｒｅｔｅｓｔｅｄａｇａｉｎｗｉｔｈａｌｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｎｓｍａｌｌａｍｏｕｎ
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预防复吸是戒毒中的最大难题。传统药物疗法能有效地控制戒断症状，但病人脱毒后复吸率极高，据国内学者近年的报道，脱毒１ａ后的复吸率高达８２，５％‘”。
随着基础研究的进展，通过定向损毁成瘾相关脑区来药物成瘾的方法受到关注”１。在成瘾相关脑区中，最受关注的是伏核（ｎｕｃｌｅｕｓａｃｃｕｍｂｅｎｓ，ＮＡｃ）。中脑边缘多巴胺系统被认为是成瘾物奖赏效应的神经基础９１，而皮层一基底节回路则参与了与药物成瘾有关的学习和记忆过程”１。ＮＡｃ在这两个回路中均处于重要位置，已有多篇文献报道选择性地损毁ＮＡｃ核部能抑制大鼠对多种成瘾物的觅药行为”“１。
１９９８年俄罗斯国家科学院人脑研究所应用立体定向技术，对双侧扣带回行冷冻损毁术药物成瘾”１。２００３年前后我国也曾掀起了一阵使用开颅外科手术药物成瘾的热潮。四军大高国栋等于２００３年报道了利用立体定向技术对２８例成瘾患者进行双侧的ＮＡｃ毁损”１，疗效略优于传统药物疗法，但手术也带来了一定的并发症，其中有２例有轻微的性格改变，４倒有短时记忆障碍。随后，西安、广州、上海、成都、南京、泸州等地的２０余家医院相继开展此类手术。但因为开颅戒毒术在疗效及副作用方面缺乏充分的动物实验数据的支持，加之不同程度的术后副作用，而引发了一系列的医疗及社会问题。由于对其疗效和并发症缺少客观的评价，卫生部于２００４年１１月２日立令各级各类医院不得将此手术列为临床服务项目。因此亟需基础方面的研究来全面评价开颅戒毒术的疗效及其对正常生理功能的影响。
本研究用直流电损毁大鼠双侧ＮＡｃ核部或壳部，检测该损毁手术对大鼠奖赏效应及其性功能的影响。
１材料与方法
１．１材料
采用３６只６Ｓｐｒａｇｕｅ—Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）大鼠，起始体重约２５０ｇ，由北京大学医学部实验动物中心提供，许可证号：ＳＣＸＫ（京）２００２—０００１。每笼４只饲养，温度控制在２２℃±５ＩｏＣ，湿度５０％±ｊ５％，１２ｈ光／暗交替，每天７ａｍ开始照明。除特殊说明外，动物均自由饮水、摄食。
１．２实验药品prototype
盐酸，青海制药厂生产，批号：０５０４０１。、生理盐水均为腹腔注射（ｉＰ）给药。
１．３实验装置
条件性位置偏爱（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｐ】ａｃｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＣＰＰ）实验装置（７９．５ｃｍ×２３ｅｍ×２５ｃｍ）由Ａ、Ｂ、ｃ三个有机玻璃盒构成，盒与盒之间的通道由可提
插的闸门控制开或闭。其中Ａ盒与Ｃ盒为条件化训练箱。位于Ｂ盒的两侧，大小相同（２８．０ｅｍｘ
生国毡塑篮题挂盘壶ｆ些堕！堕蝎堡型鲤２２Ｑ盟。竖【１２；兰！＝§堂
２２．０ｃｍｘ２２．５ｅｎｌ），均为黑；Ａ与Ｃ盒内正对通道的一侧壁上分布有９盏黄发光二极管。实验时开启其中的４盏构成正方形（Ａ盒）或正三角形（Ｃ盒）作为训练时的视觉刺激；两盒底分别为不锈钢网格（Ａ盒，２．２５ｃｍｘ２．２５ｃｍ）或不锈钢钢条（Ｃ盒，间距１．５ｃｍ）作为训练时的触觉刺激。而Ｂ盒较小（１３．５ｉｂｍ×２２．０ｃｍｘ２２．５ｅｒａ），盒内、外壁及底均为灰，为预测试及测试时开始跑动的起始位置。１．４方法
１．４．１ＣＰＰ训练程序（１）预测试实验ｄ０开放通道，启动计算机上ＣＰＰ监测程序，将大鼠置于中间灰盒，任其自由跑动１５ｔａｌｎ，记录并分析结果。（２）给药及训练期１—４ｄ为条件化训练期：封闭三盒间通道，各组大鼠每天上、下午各注射一次（其中实验组上午注射，下午注射盐水；对照组两次均注射盐水），相隔６ｈ。剂量为５ｍｇ・ｋｇ～。或生理盐水按照２．５ｍｌ－ｌ【ｇ“的体积ｉｐ，给药后立即将大鼠放入Ａ或Ｃ盒中（随机伴药．郎各组均有半敷的大鼠以Ａ盒为伴药盒，另一半以ｃ盒为伴药盒；而每只大鼠的伴药盒是固定的）停留４５ｍｉｎ。（３）测试期ｄ５开放三盒问通道，不予任何注射，将大鼠置于中间盒内，记录其１５ｍｉｎ内在各
盒中的停留时间、进出次数。大鼠对伴药盒的偏爱程度用其在各箱的停留时间表示。（４）再测试ｄ１２，ｄｌＳ（即术后ｄ７，ｄ１２）再次测试各组大鼠的偏爱表达情况，程序同第一次测试。（５）点燃ｄ１８（即术后ｄ１５）给各组大鼠小剂量（２．５ｍｇ・ｋｇ～，ｉＰ），给药１５ｍｉｌｌ后进行测试，程序同第一次测试。
１．４．２性功能检测在进行完ＣＰＰ部分实验两天（术后ｄ２１）后。让各组大鼠进行一次交配，实验时问为２０：３０—２３：３０。先将单只６大鼠置于一空饲养笼内，５ｍｉｎ后引入一只处于发情期的２鼠（９鼠的准备程序参考Ａｇｍｏ【ｌ”的方法）。人工观察交配过程，记录的参数为：插入潜伏期（引入９鼠至６鼠第一次插入的时间），插人次数（６鼠完成一次射精所需的插入次数），射精潜伏期（６鼠第一次插入至射精所需的时间），射精后潜伏期（６鼠射精完成后至下一次插入所需的时间）。１５ｍｌｎ内未有插入或３０ｍｉｎ内未完成射精的６鼠将被淘汰。１．４．３损毁手术成年６ＳＤ大鼠３６只，在建立起ｃＰＰ（６ｄ）后随机分成３组，每组１２只，分别进行壳部，核部和假毁损，大鼠手术时体重为２７０—３００ｇ。所有手术过程均在钠（４０ｎｌｇ・ｋｇ～，ｉｐ）深麻醉下进行。参照Ｃａｓｓａｄａｙ等““建立的方法，用直流电毁损双侧ＮＡｃ的壳部或核部。大鼠麻醉后固定在立体定位
－３４３・
仪（ｋｏｐｆ，ＵＳＡ）上，门齿杆设定在耳间线下方３．３ｍｍ。损毁核部时使用的双侧坐标为：前后（ＡＰ）＋２ｌｌｕｎ，外但ｆＪ（Ｌ）：１．６ｍｍ和背腹（ＤＶ）：一６５ｎｍｌ（硬膜表面以下），以及ＡＰ：＋２４ｎｌｌ＇ｎ，Ｌ：１．６ｍｍ和ＤＶ：一６３ｍｒｎ。外壳的毁损坐标分别为：ＡＰ：＋１ｍ。Ｌ：０．８ｒａｍ；ＤＶ：一７ｍｍ，以及ＡＰ：＋１．５Ⅲ，Ｌ：ｎ８ｉｎｎ３；ＤＶ：一７ｉｎｍ。在每个毁损点用直流电损毁仪（ＵＧＯＢａｓｆｌｅ，Ｖｅｒｅｓｅ，意大利）通电毁损，电影时间为：２ｍＡ／７＆空白对照是用相同的过程将损毁针插人在壳和核部内，但不通电流。动物术后恢复６ｄ再进行行为测试。微毁损电极的参数为：直径０．２５Ⅻ，尖端裸露０．４５ｍ（ＦＨＣ，ＵＳＡ）。１．４．４损毁范围鉴定进行完上述实验后，所有大鼠在钠深麻醉（４０ｍｇ・ｋｇ～，ｉｐ）下灌注取脑，做４０“ｍ冠状冰冻切片，通过尼氏染来观察缺损范围，剔除毁损位置不正确或毁损过大及过小个体。１．５数据处理与统计分析
将数据输入ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ加以计算、整理、保存，其结果用ｉ４－ｓ表示。统计学分析软件采用Ｐｒｉｓｍ４．０版。两组数据间差异用双尾ｐａｉｒｅｄｔ—ｔｅｓｔ分析，多组数据间差异用方差分析（ＡＮＯＶＡ）并继之以ＮｅｗｍａｎＫｅｕｌ’８ｐｏｓｔ—ｈｏｅ或Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉｐｏｓｔ—ｈｏｅ检验。以Ｐ＜Ｏ．０５作为有统计学差异的界限。
２结果
２．１组织学分析
在遮蔽行为结果的情况下进行毁损的组织学分析（图１）。核心毁损的位置在ＮＡｃ的中心及外侧部位，损毁范围大约在前囟前２．７０—０．８ｍＢｌ。壳部毁损的位置在ＮＡｅ腹内侧部，损毁范围大约在前囟前２．５０—０．５０ｒＢｍ（见图１）。有１例壳部及１例核部损毁大鼠因损毁范围过大被剔除。
圈１伏核核部硬壳部损盟范围示意圈
・３４４・
五２ＣＰＰ实验结果
假损毁组及壳损毁组各有１例大鼠在手术时因麻醉过深而死亡。鉴定损毁范围时，因损毁范围过
生国红塑篮毯丝盘查ｆ￡堕！』墅Ｅ堡耻ｉ）！Ｑ盟，！§ｆ１２；翌！＝！堡
大而剔除１例壳部损毁及１例核部损毁组动物。因此ＣＰＰ实验部分最终所剩例数为：假损毁组Ⅱ＝１１，壳部损毁组ｎ＝１０，核部损毁组ｎ＝１１。
表１各组大鼠条件性位置偏爱效应（ｉｑ－￥）’尸＜０．０５，．．Ｐ＜ｎ０１，与盐水伴药侧停留时间比较
２．２．１假损毁组
假损毁组大鼠ｄ０预测试时对ＣＰＰ两侧箱无偏爱，经过４ｄ的条件化训练后，ｄ５测试时大鼠对伴药侧有显著性偏好，表明ＣＰＰ模型成功建立。ｄ６接受ＮＡｃ假损毁手术，术后７ｄ内大鼠已完全恢复，此时（即ｄ１２）再次测试时，大鼠仍对伴药侧表现出明显的偏好，且ｄ１５第二次再测试时此种偏好仍在。ｄ１８时，给予大鼠小剂量（２．５ｍｇ・ｋｇ～，ｉｐ），此时本组动物仍表达了对伴药侧的偏好（见表１）。
２．２．２壳部损毁组
成功训成ＣＰＰ后，本组大鼠接受ＮＡｃ壳部损毁手术。术后两次测试大鼠均不表达对伴药侧的偏好。但ｄ１８给予后再测试时，此组动物再次对伴药侧表达出明显的偏好，即ＮＡｅ壳部损毁不影响ＣＰＰ的重建（见表１）。
２．２．３核部损毁组
核部损毁组前四次测试的结果同壳部损毁组相似，但ｄ１８给予小剂量后进行第五次测试时，却未表达出对任何箱的偏好（见表１），说明ＮＡｃ核部损毁不仅抑制了ＣＰＰ的表达，而且阻断了ＣＰＰ的重建。
五３性功能检测
在性行为实验部分，各损毁组皆有２例动物在１５ｒａｉｎ内未完成一次插入而被剔除，此部分实验最终例数为：假损毁组ｎ＝９，壳部损毁组ｎ＝８，核部损毁组Ⅱ＝９。
表２各组大鼠性功能测试指标
三组动物中的大部分均成功完成了交配。壳部及核部损毁组大鼠的插入潜伏期稍低于假损害组．但并差异无显著性。核部损毁组的插入次数略低于其他两组。而在射精潜伏期及射精后潜伏期这两项指标上，三组动物基本相同（见表２）。３讨论狮子分肉记
本实验用５ｍｇ・ｋｇ“训成大鼠ＣＰＰ模型，以模拟人类对阿片类药物的精神依赖，即心理渴求（心瘾）。大鼠ＣＰＰ成功表达后，接受ＮＡｅ核部或壳部损毁，待其恢复后再次测试其ＣＰＰ表达，以模拟临床颅脑损毁手术成瘾者
生垦堑堑焦麴壁盈壶（￡ｂ也！堕坚堡堡塑２１１盟：！垒【１２；竺！二！堑
的方法一即希望通过损毁相关脑区来消除已形成的成瘾记忆，从而达到防止复吸的目的。
有多种因素可导致复吸，比较公认的有：药物本身、药物相关线索及应激三方面，其中药物相关线索是导致复吸最普遍的原因。在大鼠ＣＰＰ模型中，ＣＰＰ箱内的环境即是一种药物相关暗示。我们实验室前期的工作已表明，用３ｎｌｇ・ｋｇ’１建立的ＣＰＰ需要６４ｄ才可完全自然消退，可见在此模型中，ＣＰＰ箱内环境所提供的药物相关暗示是相当有效而稳定的”…。本实验中假损毁组在手术后的２次再测试时皆能表达对伴药侧的偏爱，这表明单纯开颅手术所带来的创伤对大鼠的药物渴求行为并无明显影响。
我们的结果显示，ＮＡｃ壳部及核部损毁组在手术后的２次再测试中均未表达偏爱。这表明在本实验所使用的精神依赖模型中，壳部及核部损毁皆能抑制由药物相关暗示所引起的觅药行为。进行ＣＰＰ实验的前提是被测动物须有正常的运动能力。在本实验的５次测试中，三组动物在ＣＰＰ箱内的穿梭次数均无显著性差异，且各组大鼠在随后的性行为测试中均能正常交配，这表明在经历相应的损毁手
术后，各组太鼠的运动能力未受损害。另外，ＣＰＰ模型同学习记忆能力密切相关，有文献表明ＮＡｃ壳部损毁并不损害大鼠的空间参照学习记忆能力”“。表明本实验的结果是可靠的。
南京邮电大学 张代远那么上述的结果是不是说明ＮＡｃ壳部或核部损毁真的达到了消除所谓成瘾记忆的目的呢？引起复吸的最常见因素除药物相关线索外，还有药物本身，且其引发觅药行为的能力远比药物相关线索要强的多。在１８ｄ，当给予三组动物小剂量时，假损毁组和壳损毁组再次表达出对伴药侧的偏好，而核部损毁组则仍未表达任何偏爱。这组结果表明ＮＡｃ壳部损毁组大鼠对的精神依赖，即药物奖赏性记忆并未被消除，药物本身能使其再次重燃。在自身给药模型上，有文献报道建成及自身给药的大鼠在损毁ＮＡｃ壳部后均能很快再次建成同假损毁组相同的自身给药行为”。７１，这与我们的结果是一致的。综上，ＮＡｃ壳部损毁不能抑制大鼠觅药行为的重建。
ＮＡｃ核部损毁组动物不论是在药物相关暗示或是药物本身的作用下皆不能重建出先前对伴药侧的偏好，这表明ＮＡｃ核部损毁不仅能阻断大鼠觅
・３４５・
药行为的表达，而且可阻断其重建。对这种作用的解释有两种：第一，ＮＡｃ核部损毁大鼠不能体会成瘾物所带来的正性强化作用；第二，破坏了大鼠将药物强化作用同环境相联合的能力。
对于第一种解释，尽管早期即有文献报道ＮＡｃ参与了阿片类药物的奖赏效应”Ｊ，但近期有文献表明单独损毁ＮＡｃ壳部或是核部皆不影响的强化效应”“。且在自身给药连续强化程序下，ＮＡｃ核部损毁的大鼠能建成自身给药行为ｏ“。上述结果表明ＮＡｃ核部损毁并不影响大鼠体会到各种成瘾物所带来的正性强化作用，即大鼠在接受ＮＡｃ核部损毁后，在适当的自身给药模型下，仍能表现出对及的渴求。因此在本实验中，ＮＡｃ核部损毁表现出的阻断ＣＰＰ重建的效应，并不是因为大鼠不能体会到的正性强化作用而实现的。
ＮＡｃ核部同经典条件反射及操作式条件反射关系密切。多篇文献中皆认为大鼠ＮＡｃ核部损毁所引起的效应的原理是刺激同奖赏诱发操作行为相关联机制的缺乏”。４…。而ＣＰＰ模型在本质上即是一种经典的条件反射，因此即使ＮＡｃ核部损毁组的大鼠能感受到所带来的奖赏效应，但因其条件反射功能受损，并不能将药物作用同先前环境相关联起来，从而未表达出对伴药侧的偏爱。
ＮＡｃ的作用广泛，其具有调控性行为的功能。相对广泛不分亚区的ＮＡｃ损毁可使６大鼠的性行为前表现和性唤醒减弱…Ｊ。但在本实验中三组大鼠中的大多数均能成功完成交配，且各组插入潜伏期及其他指标皆无显著性差别。这说明仅损毁ＮＡｃ壳部或是核部并不损害大鼠的性行为能力。提示缩小损毁范围（精确到亚区）可以避免对大鼠性功能的损伤，推测ＮＡｃ亚区，不论是核部或壳部皆能单独编码大鼠正常性行为。
调控性行为只是ＮＡｃ生理功能的一部分，ＮＡｃ还具有行为调控、镇痛、参与学习记忆等其他方面的功能。本实验结果显示仅单独损毁ＮＡｃ亚区不会损害大鼠性功能，但并不表明本实验所用损毁手术也不影响ＮＡｃ的其他生理功能。仍需全面的研究来客观评价ＮＡｃ定向损毁术对大鼠正常生理功能的影响。本实验所得结果不足以作为支持将颅脑戒毒术应用于临床的理论依据。
综上，在本实验所采用的模型中，损毁ＮＡｃ核
・３４６・
部能抑制环境相关线索及药物本身所引发的ＣＰＰ重建，而壳部损毁仅能抑制由环境相关线索所诱发
生国西堑筮夔性盈壶ｆ￡ｂ也』堕强堡匹世２１１盟：！§ｆｉ２；型！＝！堂
的ＣＰＰ重建。结果提示：需谨慎考虑将颅脑损毁术用于临床。
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收稿日期：２００７—０４—２３
修回日期：２００７—０８—２８
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