【关键词】肝炎，乙型，慢性；综合预防；诊断；学；指南
A report from the expert panel symposium on "The Guideline of Prevention and Treatment for Chronic Hepatitis B" ZHANG Wen-hong, WENG Xin-hua, ZHUANG Hui.
【Key words】Chronic hepatitis B;Universal Precautions;Diagnosis; Therapeutics;Guideline 【First author''''s address】Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200040, China
自2005年12月10日，由中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合制订的中国《慢性乙型肝炎防治指南》颁布以来，在全国的感染病学界和肝病学界引起了很大反响，受到广大医务人员的欢迎。在今后的一段时间里，两个学会将开展各种形式的继续教育项目，为医务人员如何理解和应用《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》) 作进一步的宣传和解读。2006年3月，由两个学会主办的《指南》专家讨论会分别在北京和上海举行，来自全国各地的感染病学、肝病学和预防医学100余名专家参加了讨论会。参与《指南》撰写的中华医学会肝病学分会主任委员庄辉院士、感染病学分会主任委员翁心华教授，以及贾继东、成军、魏来、王贵强和万谟彬等教授对该《指南》作了解读，然后与会专家对《指南》进行了认真讨论。
一、《指南》的制定过程
为了提高我国医务人员对慢性乙型肝炎的预防和诊断水平，加强对公众的健康教育，规范和指导我国慢性乙型肝炎的诊断、和预防工作，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2004年6月10日正式启动编写该《指南》，同年9月召开了编写组会议，详细讨论了编写提纲，并进行了具体分工。2005年4月完成初稿，之后又召开了专家讨论会，来自全国各地传染病学、肝病学及其他相关领域的著名专家，对该《指南》初稿进行了认真的讨论并提出了修改意见。会后，编写组根据专家们的意见进行了认真修改，并于2005年5月在第十二次全国病毒性肝炎与肝病学术会议上，广泛征求了1000余名代表们的意见。在此基础上，编写组又进行了修改，并将修改稿发给两个分会的主要专家征求意见，然后再进行修改，先后易稿100余次，最后于2005年12月10日正式定稿发布。
二、《指南》制订的原则及特点
1. 循证医学的原则：凡是在《指南》中引用的数据和资料均有文献依据，参考了国内外最新的研究成果，并对这些研究成果根据其是否为随机对照多中心研究、队列研究或病例对照研究、病例系列研究，以及权威专家意见等分为3个级别5个等次，其中Ⅰ级证据最有力。《指南》中的重要观点均列出了参考文献，以供广大医务人员参考。
降雨量怎么测量的2. 体现先进性，尽量与国际接轨：《指南》中关于乙型肝炎病毒（HBV）感染的自然史、乙型肝炎疫
苗的免疫策略、慢性乙型肝炎的临床诊断、目标、终点、抗病毒原则及评价标准等，基本上与美国、欧洲和亚太地区肝病学会关于慢性乙型肝炎防治指南或共识是一致的，但也有我国自己的特点。 3. 密切联系我国实际：在编写《指南》时，首先引用我国(包括台湾和香港) 的参考文献，其次是与我国情况相近的亚太地区的参考文献，但也不排斥欧美各国有价值的参考文献。
4. 在提出慢性乙型肝炎的防治措施时，充分考虑到我国的实际情况：西太地区世界卫生组织(WPRO) 于2005年9月提出的乙型肝炎控制目标是：至2012年西太地区国家5岁以下儿童的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率应降至2%，但最终目标是降至1%。在我国卫生部发布的2006-2010年乙型肝炎防治规划中，提出以下具体目标：至2010年5岁以
下儿童HBsAg携带率降至1%以下；全人HBsAg携带率降至7%以下；全人HBsAg携带率已低于7%的省份，应再降低1个百分点。虽然目前我国5岁以下儿童HBsAg携带率由1992-1995年的9.7%降至3.1%，但离WPRO和我国卫生部提出的乙型肝炎控制目标差距还很大。因此，为了达到上述目标，结合我国具体情况，《指南》在预防部分提出了多项新策略。
三、对《指南》内容的解读
1. 自然史：在《指南》的自然史部分，以不同的证据等级介绍了HBV感染中不同感染状态的转换。其中最重要的Ⅰ级证据表明，发生乙型肝炎肝硬化和肝癌的主要高危险因素是高病毒血症、乙型肝炎e抗原（HBeAg）持续阳性。此外，还包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平高或反复波动、嗜酒、合并丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染等。在慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%。因此，持续抑制HBV复制十分重要。《指南》吸收了美国、欧洲和亚太地区的乙型肝炎指南或共识中关于自然史分期的观点，将慢性乙型肝炎的自然史分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。这种分期对慢性乙型肝炎的诊断和均具有重要意义。 2. 预防：《指南》强调，接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法，应继续加强对新生儿的乙型肝炎疫苗接种，同时对新生儿时期漏种乙型肝炎疫苗的儿童和高危人进行补种。我国乙型肝炎高危人包括医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉内注射者等。根据循证医学的Ⅱ级证据，《指南》推荐：对HBsAg阳性母亲的新生儿进行乙型肝炎疫苗与乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫，其保护率可达95%～97%。
2008北京奥运会会徽根据国际、我国台湾和香港的经验，《指南》建议：对HBsAg阳性母亲的新生儿除联合应用乙型肝炎免疫球蛋白外，还应增加乙型肝炎疫苗剂量至10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞(CHO) 乙型肝
炎疫苗；对成人则推荐接种20μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，以提高乙型肝炎疫苗的应答率。
3. 诊断：《指南》将慢性乙型肝炎的临床诊断分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两类。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎的病原学、流行病学和临床特点、预后及策略等有很大不同。与HBeAg阳性慢性乙型肝炎相比，HBeAg阴性慢性乙型肝炎一般病程较长，年龄相对较大，男性较为多见；常有持续或间歇性病毒复制及HBV基因组前C区或C启动子变异，血清ALT和HBV DNA水平常波动；病情自发减轻较为少见，常有严重肝组织炎症坏死和明显的肝纤维化(约40%伴肝硬化表现）；抗病毒药物的效果相对较差。因此，将慢性乙型肝炎分为HBeAg阳性和HBeAg阴性不是单纯的病原学分型，而是临床分型，这对制订策略及判断预后均具有重要意义。
《指南》将既往称为HBsAg携带者分为HBV携带者和非活动性HBsAg携带者两类。HBV携带者是指血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和天冬氨酸氨基转移酶（AST）均在正常范围；肝组织病理学检查一般无明显异常，一般为免疫耐受期。而非活动性HBsAg携带者是指血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗HBe阳性或阴性，且HBV DNA检测不到(PCR法) 或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，血清ALT均在正常范围；肝组织病理学检查为Knodell肝炎活动指数(HAI) ＜4或其他半定量计分系统病变轻微，一般为非活动或低（非）复制期。但在美国、欧洲和亚太地区的乙型肝炎指南或共识中，只提到“非活动性HBsAg携带状态”，而无“HBV 携
带者”的概念。由于我国HBV母婴传播发生率和婴幼儿时期感染率较高，处于免疫耐受期的HBV携带者较为多见，因此，将HBsAg携带者分为“HBV携带者”和“非活动性HBsAg携带者”两类，更符合我国的实际情况。
4. ：近年来，国内外有关慢性乙型肝炎自然史的研究已充分表明：慢性乙型肝炎患者体内的病毒载量(或称病毒负荷或病毒水平）是决定疾病进展和预后的主要因素。许多属于Ⅰ级证据的临床研究表明：抗病毒可改善患者的远期预后，包括降低肝硬化失代偿及原发性肝细胞癌（HCC）的发生率，提高生存率。《指南》指出，过分强调氨基转移酶等所谓“肝功能”指标是否正常，甚至把氨基转移酶复常作为惟一的目标是不全面的。慢性乙型肝炎的目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝病失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。慢性乙型肝炎的主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症，其中抗病毒是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒。
《指南》指出，慢性乙型肝炎患者抗病毒的适应证包括：（1）HBV DNA≥10(5)
拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥10(4)拷贝/ml）；（2）ALT≥2×ULN (如用干扰素，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素水平应<2×ULN)；（3）如ALT ＜2×ULN，但肝组织病理学检查显示Knodell HAI≥4，或
炎症坏死分级≥G2。具有（1）并有（2）或（3）的患者应进行抗病毒；对达不到上述标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒。但应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。对一些特殊病例如肝硬化患者，其AST水平可高于ALT，可参考AST水平。
前已述及，HBV DNA水平较高者发生肝硬化和肝癌的危险性较高，但现行的抗病毒药物对ALT持续正常、肝组织病理学检查无明显病变者的疗效较差。因此，本《指南》对慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的作了不同规定：对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织病理学检查，如肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死分级≥G2，需进行抗病毒；如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行。非活动性HBsAg携带者一般不需。上述两类携带者均应每3～6个月进行生物化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，且同时HBV DNA阳性，可进行抗病毒。
乙型肝炎肝硬化的抗病毒指征根据病情有所不同。对代偿期的肝硬化患者，如HBeAg阳性，HBV DNA≥105拷贝/ml；如HBeAg阴性，HBV DNA≥104拷贝/ml，无论ALT 是否正常，均应进行抗病毒。目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。对失代偿期的肝硬化患者，无论ALT是否正常，只要HBV DNA阳性，均应进行抗病毒。目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局；干
扰素可导致肝衰竭，因此，属禁忌证。
美拉德此外，《指南》还对因其他疾病而接受化学和免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素) 的患者，以及接受肝移植的患者提出了如何进行规范化的建议。
关于抗病毒药物的选择及规范化的流程，《指南》指出，目前国内外公认的抗HBV 药物主要有干扰素类和核苷(酸)类似物两大类，其中已获我国国家食品药品监督管理局(SFDA) 批准的有普通干扰素α (IFNα)、聚乙二醇化干扰素α-2a (PEG-IFNα-2a)、拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。根据随机对照临床试验结果，《指南》将上述抗病毒药物统称为一线药物，而未提哪一类或哪一种药物为首选药物。对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，终点是HBeAg血清学转换(即HBeAg消失、抗HBe阳转)、HBV DNA检测不到(PCR法)、ALT恢复正常。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，终点是HBV DNA检测不到(PCR 法)、ALT恢复正常。有研究表明，一旦达到上述目标，大部分患者的疾病趋于稳定，预后改善。目前推荐的IFNα和PEG-IFNα-2a的疗程一般为6至12个月。用核苷(酸) 类似物时的情况比较复杂，目前推荐的只是最短的疗程。有资料显示，即使达到了规定的疗程和
停药标准，停药2年后，仍有相当多的患者复发。因此，对于大多数患者来说，可能需要用核苷(酸) 类似物长期，以获得维持应答。由于目前尚缺乏长期抗病毒有效性和安全性的资料，特别是尚未完全解决临床耐药性问题，因此，目前无法推荐长期维持的具体疗程和方案。这一问题需要通
过进一步的临床研究才能解决。由于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者经干扰素类或核苷(酸) 类似物停药后的复发率较高，因此，需要更长的疗程，并选用耐药发生率低的抗病毒药物。关于联合用药问题，目前尚无一致的意见。根据现有的临床试验资料，对初治慢性乙型肝炎患者，未发现干扰素类药物联合核苷(酸) 类似物可提高持久的病毒学应答率；不同的核苷(酸) 类似物联合也未能提高近期疗效。因此，《指南》对初治的慢性乙型肝炎患者不推荐联合用药方案，但对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者可加用阿德福韦1～3个月，然后根据患者病情，可改用阿德福韦单独。
最后，庄辉院士和翁心华教授代表两个学会重申：《指南》的作用只是帮助临床医师对乙型肝炎诊断、和预防作出正确决策，而不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊断中的所有问题。因此，临床医师在面临某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊断方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。
参考文献
宜昌市十一中
止水橡皮[1]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2005, 13:881-891.
中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志，
2005,13:881-891.
蜕膜反应
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议