谢杨益1△ 李明芬2▲
1.广西中医药大学第一临床医学院，广西南宁 530000；智能交通系统
2.广西中医药大学第一附属医院检验科，广西南宁 530000
[摘要] 长链脂酰辅酶A合成酶（ACSL）包括5种不同亚型，是催化脂肪酸活化的关键酶，在脂肪酸代谢中发挥重要作用。ACSL在许多类型的肿瘤中异常表达，在促进肿瘤细胞增殖或凋亡以及影响肿瘤进程方面具有复杂的功能。ACSL通过不同的信号传导途径和分子机制调节肿瘤进展，其异常表达对肿瘤组织的分化，肿瘤的预后和复发均有一定的影响，有望成为新的标志物及靶点。了解ACSL在肿瘤中的确切作用以及所涉及的分子机制，可为寻肿瘤诊治新靶标、开发基因新策略提供思路。本文对ACSL与肿瘤的相关研究作一综述。 [关键词] 长链脂酰辅酶A合成酶；脂肪酸代谢；肿瘤；分子机制；预后
[中图分类号] R730 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）06-0056-05 Research progress
of long-chain fatty acyl-CoA synthetases in tumors
XIE Yangyi1 LI Mingfen2
1.The First Clinical Medical School, Guangxi University of Chinese Medicine, Guangxi Province, Nanning 530000, China;
2.Department of Clinical Laboratory, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Guangxi Province, Nanning 530000, China
[Abstract] Long chain fatty acyl-CoA synthetases (ACSL), including five different subtypes, are key enzymes that catalyze the activation of fatty acids and play important roles in fatty acid metabolism. Notably, ACSL are abnormally expressed in many types of tumors, and have complex functions in promoting tumor cell proliferation or apoptosis and affecting tumor progression. ACSL regulate tumor progression through different signal transduction pathways and molecular mechanisms and their abnormal expressions have certain effects on tumor tissue differentiation, tumor prognosis and recurrence. Therefore, ACSL are expected to become new biomarkers and therapeutic targets. Understanding the exact role of ACSL in tumors and the molecular mechanisms involved can provide ideas for finding new targets for tumor diagnosis and treatment and developing new strategi
es for gene therapy. This article reviews the research on ACSL and tumor.
[Key words] Long-chain fatty acyl-CoA synthetase; Fatty acid metabolism; Tumor; Molecular mechanism; Prognosis
长链脂酰辅酶A合成酶（long-chain acyl-CoA synthetase，ACSL）主要催化12～20个碳链长度的含量最丰富的的脂肪酸，研究表明ACSL是机体负责脂肪酸代谢至关重要的酶[1]。ACSL有5种亚型，分别是ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6，尽管每种亚型催化类似的酶促反应，但是他们在细胞内的功能以及代谢结果却不尽相同。ACSL与多种生理病理过程有关，包括肿瘤疾病。ACSL参与调节肿瘤细胞的恶性行为，如增殖、凋亡抗性、迁移、侵袭和耐药性等，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。本文对近年来有关ACSL与肿瘤研究的相关文献进行分析归纳总结，为进一步研究提供参考。
1 ACSL的分布与生理功能
脂肪酸代谢在维持细胞内环境稳态上发挥十分重要的作用，同时也是机体内非常重要的代谢途径。脂肪酸在细胞中最重要的功能是作为储能物质，当需要的时候能够迅速被动员并进行氧化分解，为机体提供腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。外源及内源性的脂肪酸化学性质并不活泼，要进入其代谢途径必须首先进行活化，即经ACSL催化合成脂酰辅酶A，这是哺乳动物利用脂肪酸的第一步
反应[2]。因此ACSL在脂肪酸代谢中起着关键作用。ACSL各亚型在组织中的表达不同，表明每种亚型可能在特定的组织中发挥不同作用。ACSL1高表达于肝脏、脂肪和肌肉组织[3]，在能量代谢中发挥重要作用。ACSL3和ACSL6在大脑中高表达[4]，ACSL6对于维持大脑中二十二碳六烯酸的水平至关重要。ACSL4主要在肾上腺、肝脏和脂肪组织及其他类固醇生成器官中表达[5]，与类固醇激素和生长因子受体有关[6]。ACSL5主要表达于小肠[7]。饮食中的长链脂肪酸
△广西中医药大学2019级硕士研究生在读▲通讯作者
主要在空肠被吸收，ACSL5在长链脂肪酸的吸收过程中发挥着重要的作用。
每一种ACSL亚型的N-端氨基酸序列是不同的，进而形成不同的亚细胞定位，参与特定的脂肪酸转运系统。ACSL1在肝细胞的内质网和线粒体相关膜以及脂肪细胞的质膜和脂质滴中表达[8]，可能与细胞内脂肪酸的吸收作用相关。ACSL3主要存在于细胞内的脂质小滴中[9]。脂质小滴是储存中性脂质的主要细胞器，对储存能量和提供脂质分子具有重要作用，ACSL3促进脂质小滴的形成，有利于维持脂质稳态。ACSL4主要表达于过氧化物酶体和线粒体相关膜，参与胆固醇从内质网到线粒体的转运[10]。ACSL5表达于线粒体和内质网，在线粒体能量代谢中发挥着调控作用。ACSL6在细胞中的定位尚不清楚。
2 ACSL与肿瘤
在各种致癌因素的作用下，肿瘤的发生率呈逐年上升趋势。细胞异常增殖是肿瘤的重要特征，而肿瘤细胞的细胞膜形成和异常信号分子的传递过程需要更多的脂肪酸代谢参与。近年来许多研究发现，ACSL与肿瘤的发生和发展有着密切的关系。ACSL在不同肿瘤疾病中的表达存在许多差异，在肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭中发挥着重要的调控作用，同时ACSL的表达对肿瘤组织的分化，肿瘤的预后和复发均有一定的影响。
2.1 ACSL与肝癌
ACSL1、ACSL3和ACSL4在肝癌中高表达。通过免疫组织化学染评估了ACSL1在临床肝癌组织中的表达，77.3%（180/233）的肝癌组织对ACSL1呈阳性，而瘤周肝组织为12.5%（2/16），ACSL1在肝癌组织中的表达要强于其在癌旁组织中的表达，而三酰甘油和胆固醇在肝癌组织中也有更高水平的累积，过表达ACSL1促进肝癌细胞的增殖，可能与ACSL1介导的肝癌细胞中脂质代谢的紊乱有关[11]。此外，在肝癌中过表达的长链非编码RNA HULC水平与ACSL1水平呈正相关。进一步研究发现，HULC通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR）α的表达促进ACSL1的启动子激活，从而调节肝癌细胞中异常的脂质代谢，促进肿瘤生长。
多种肿瘤组织阵列的免疫组织化学分析结果表明，ACSL3和ACSL4联合染评分以80.1%的
敏感性和100%的特异性将肝癌与肝转移区别开来，这表明ACSL3和ACSL4联合可作为诊断肝癌的组合标志物[12]。对116个配对的肝癌组织和邻近正常组织样本进行免疫组织化学染检查发现，ACSL4在肝癌组织中的阳性表达率为70.7%（82/116），与ACSL4蛋白低表达水平的患者相比，ACSL4高表达水平的肝癌患者的总生存期（overall survival，OS）和无病生存期（disease free survival，DFS）明显降低，ACSL4的高表达与肝癌患者的不良预后有关[13]。敲低ACSL4抑制肝癌细胞生长并诱导其凋亡，ACSL4可以作为肝癌新型靶点[14]。PPARδ也是肝细胞中ACSL4的转录激活因子，激活PPARδ导致ACSL4启动子活性增加，mRNA和蛋白水平升高[15]。
医药论坛2.2 ACSL与结直肠癌
ACSL1和ACSL4诱导上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而参与结直肠癌的进展[16]。进一步研究表明，ACSL1刺激细胞侵袭，降低细胞耗氧率，而ACSL4促进细胞增殖和迁移，与更强的糖酵解表型有关。ACSL1、ACSL4和硬脂酰辅酶A去饱和酶（stearoyl-CoA desturase，SCD）的联合过表达导致磷脂和尿素循环代谢产物增加，显示结直肠癌患者较差的预后和更高的复发风险，提示代谢网络在肿瘤中的重要作用[17]。研究发现，ACSL1、ACSL4和SCD都是微小RNA miR-19b-1的靶基因，miR-19b-1能够抑制结直肠癌细胞侵袭并调节细胞中的脂质代谢，它的低表达与结直肠癌患者较低的生存率相关[18]。散发性结直肠腺癌中ACSL5的低表达与肿瘤复发的风险增加有关[19]。
2.3 ACSL与乳腺癌
ACSL1和ACSL4在乳腺癌中表达上调。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）诱导乳腺癌细胞中粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的产生，促进肿瘤生长和进展，ACSL1参与了这一过程，敲低细胞中的ACSL1可显着减少TNF-α诱导的GM-CSF产生以及细胞中p38，MAPK，ERK1/2和NF-κB蛋白的磷酸化，表明ACSL1在MAPK和NF-κB信号通路的上游起作用[20]。
ACSL4高表达与乳腺癌细胞的侵袭性表型相关，ACSL4通过调节细胞内脂氧合酶（lipooxygenase，LOX）代谢促进环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达，从而调控癌细
胞增殖和转移
[21]
。COX-2可能介导趋化因子受
体CXCR2信号传导，通过调节EMT、细胞衰老和凋亡促进乳腺癌的转移和化学耐药性
[22]
。使用
ACSL4、LOX-5和COX-2抑制剂组合有效减少了肿瘤的生长[23]。ACSL4是17β-雌二醇的靶标，17β-雌二醇诱导雌激素受体阳性乳腺癌细胞的增殖和侵袭并增加ACSL4蛋白水平，沉默ACSL4可以降低17β-雌二醇诱导的乳腺癌细胞增殖和侵袭，抑制17β-雌二醇诱导的EMT 中p-Akt 和p-GSK3β蛋白的增加以及E-钙黏着蛋白的减少
[24]
。ACSL5的高表达与乳腺癌患者的良好预后相关，可作为新型预后标志物[25]。2.4 ACSL与前列腺癌
ACSL3和ACSL4在前列腺癌中表达上调。ACSL3在前列腺癌组织中的表达是在正常前列腺组织中的1.5倍[26]。ACSL3上调醛固酮还原酶1C3基因的表达，刺激雄激素合成，促进肿瘤内类固醇生成，从而促进细胞增殖，其高表达与前列腺癌患者的不良预后相关[27]。然而，另有研究发现ACSL3在高度和转移性前列腺癌中表达下调[28]，这些结果表明ACSL3在肿瘤中的不同作用可能与肿瘤的阶段和亚型有关。
我要去延安对来自不同临床病理组的155例前列腺癌组织和124例良性前列腺组织进行免疫组织化学分析发现，ACSL4在前列腺癌组织的平均表达量是良性组织的1.3倍，且ACSL4表达在前列腺癌高分期（Ⅲ期）患者中明显高于低分期（Ⅰ期或Ⅱ期）患者
[29]
。ACSL4上调细胞内p-AKT、LSD1和
β-catenin 等蛋白的表达，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，可作为前列腺癌的生物标志物和靶标。
2.5 ACSL与神经系统肿瘤
ACSL1和ACSL4在异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突变型神经胶质瘤中表达下调[30]。IDH1突变是低度胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤的高频事件，与IDH1野生型胶质瘤相比，在IDH1突变型胶质瘤组织中发现了从糖酵解到脂质代谢的大量改变，甘油三酯和鞘脂质减少，可能是由ACSL1和ACSL4的低蛋白表达水平介导的。ACSL4能够促进细胞对铁死亡的敏感性[31]，铁死亡是一种非典型细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化产物和致命的活性氧积累。在人神经胶质瘤组织和细胞中，ACSL4表达下调，过表达ACSL4增加了铁死亡标志物的水平和乳酸脱氢酶的释放，降低了
细胞活力[32]。
ACSL6参与神经元细胞的增殖和分化，在神经母细胞瘤中，抑制ACSL6可以通过降低细胞中乙酰胆碱酯酶的表达抑制肿瘤细胞增殖[33]。2.6 ACSL与其他肿瘤
ACSL3在KRAS 突变型肺癌中表达上调，突变体KRAS 以ACSL3依赖性方式促进肺癌细胞中脂肪酸的摄取、保留、积累和β-氧化，抑制ACSL3导致细胞内ATP 耗竭，线粒体功能丧失以及细胞活力受损，从而显着抑制β-氧化并导致肺癌细胞死亡[34]
。在非小细胞肺癌中，
ACSL3增加前列腺素的合成，促进肿瘤的发生与
发展
[35]
。
在39个配对的胃癌组织和非癌性胃黏膜中评估了ACSL4基因的相对转录水平，结果表明ACSL4在51.3%（20/39）的胃癌组织中表达下调，变化超过1.5倍
[36]
。ACSL4通过调节黏着斑激酶（focal
adhesion kinase，FAK）和细胞周期调节因子P21的蛋白质水平抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，在胃癌中发挥肿瘤抑制作用。对180例透明细胞肾细胞癌组织和80例正常肾脏组织进行免疫组织化学分析，结果显示在透明细胞肾细胞癌中，ACSL4的表达明显降低[37]。
ACSL5高表达的胰腺癌患者，其无进展生存时间长于ACSL5低表达患者，ACSL5可作为胰腺癌患者的预后标志物[38]。ACSL5在膀胱癌中表达下调，且表达水平与细胞分化的程度有关，可能参与细胞的成熟和衰老[39]。
ETV6-ACSL6基因融合存在于多种与嗜酸性粒细胞增多有关的髓样恶性肿瘤中，导致细胞转化和白血病发生[40]。3 总结与展望
脂肪酸是哺乳动物的主要能量来源之一，同时在细胞的正常生长和新陈代谢中承担着重要的作用。它们参与能量代谢和细胞信号通路以维持生理功能，失调的脂肪酸代谢导致脂质的过度合成和沉积，使人体发生代谢异常和各种疾病。ACSL 是催化脂肪酸活化的关键酶，ACSL 的异常表达与各种肿瘤的关系也密不可分。ACSL 的不同亚型在不同类型肿瘤中起促进或抑制的作用，可能与其组织特异性表
达、亚细胞定位以及翻译或翻译后修饰有关。同时，ACSL 在肿瘤中的作用机制研究仍处于初步阶段，其深入的分子机制还需要进一步的研究，从而为肿瘤的诊断和提供新见解。
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（收稿日期：2020-11-26）
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