【药品研发】制剂⽣产过程中常见问题和处理⽅法
质量问题
制剂⽣产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格，尤其是在⽚剂⽣产中，造成⽚剂质量问题的因素更多。现仅对⽚剂、胶囊剂及注射剂⽣产中可能产⽣质量问题的原因及解决⽅法作介绍。 ⽚剂⽣产过程中可能发⽣问题的分析及解决⽅法1．松⽚
⽚剂压成后，硬度不够，表⾯有⿇孔，⽤⼿指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决⽅法：
①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹物或油类成分含量较多⽽混合不均匀。可将药物粉碎过100⽬筛、选⽤黏性较强的黏合剂、适当增加压⽚机的压⼒、增加油类药物吸收剂充分混匀等⽅法加以克服。 ②黏合剂或润湿剂⽤量不⾜或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选⽤适当黏合剂或增加⽤量、改进制粒⼯艺、多搅拌软材、混均颗粒等⽅法加以克服。 ③颗粒含⽔量太少，过分⼲燥的颗粒具有较⼤的弹性、含有结晶⽔的药物在颗粒⼲燥过程中失去较多的结晶⽔，使颗粒松脆，容易松裂⽚。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含⽔量。如制成的颗粒太⼲时，可喷⼊适量稀⼄醇（50%—60%），混匀后压⽚。
④药物本⾝的性质。密度⼤压出的⽚剂虽有⼀定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋⽚、苏打⽚等往往易产⽣松⽚现象；密度⼩，流动性差，可压性差，重新制粒。
⑤颗粒的流动性差，填⼊模孔的颗粒不均匀。
⑥有较⼤块或颗粒、碎⽚堵塞刮粒器及下料⼝，影响填充量。
⑦压⽚机械的因素。压⼒过⼩，多冲压⽚机冲头长短不齐，车速过快或加料⽃中颗粒时多时少。可调节压⼒、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料⽃内保持⼀定的存量等⽅法克服。
2.裂⽚
六龄童章宗义
⽚剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂⽚，原因分析及解决⽅法：
①药物本⾝弹性较强、纤维物或因含油类成分较多。可加⼊糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作⽤或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压⽚。
②黏合剂或润湿剂不当或⽤量不够，颗粒在压⽚时粘着⼒差。
③颗粒太⼲、含结晶⽔药物失去过多造成裂⽚，解决⽅法与松⽚相同。
④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。
⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂⽚，粉末中部分空⽓不能及时逸出⽽被压在⽚剂内，当解除压⼒后，⽚剂内部空⽓膨胀造成裂⽚，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂⽤量加以克服。
⑥压⽚机压⼒过⼤，反弹⼒⼤⽽裂⽚；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部⼤于上下部或冲头向内卷边，均可使⽚剂顶出时造成裂⽚。可调节压⼒与车速，改进冲模配套，及时检查调换。
⑦压⽚室室温低、湿度低，易造成裂⽚，特别是黏性差的药物容易产⽣。调节空调系统可以解决。
3.粘冲与吊冲
压⽚时⽚剂表⾯细粉被冲头和冲模黏附，致使⽚⾯不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发⽣粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决⽅法：
①颗粒含⽔量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过⾼易产⽣粘冲。应注意适当⼲燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿物受潮等。
②润滑剂⽤量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂⽤量或充分混合，解决粘冲问题。
③冲头表⾯不⼲净，有防锈油或润滑油、新冲模表⾯粗糙或刻字太深有棱⾓。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或⽤微量液状⽯蜡擦在刻字冲头表⾯使字⾯润滑。此外，如为机械发热⽽造成粘冲时应检查原因，检修设备。
④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防⽌吊冲。
4.⽚重差异超限
指⽚重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决⽅法：
①颗粒粗细分布不匀，压⽚时颗粒流速不同，致使填⼊模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则⽚轻，细颗粒多则⽚重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。
②如有细粉粘附冲头⽽造成吊冲时可使⽚重差异幅度较⼤，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。
③颗粒流动性不好，流⼊模孔的颗粒量时多时少，引起⽚重差异过⼤⽽超限，应重新制粒或加⼊适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。
④加料⽃被堵塞，此种现象常发⽣于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料⽃、保持压⽚环境⼲燥，并适当加⼊助流剂解决。
⑤冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发⽣“涩冲”现象，造成物料填充不⾜，对此应更换冲头、模圈。
⑥车速过快，填充量不⾜。
⑦先下冲长短不⼀，造成填料不⼀。
⑧分配器未安装到位，造成填料不⼀。
指⽚剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产⽣原因和解决⽅法如下：
（1）⽚剂孔隙状态的影响
⽔分的透⼊是⽚剂崩解的⾸要条件，⽽⽔分透⼊的快慢与⽚剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管⽚剂的外观为⼀压实的⽚状物，但实际上它却是⼀个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接⽽构成⼀种⽑细管的⽹络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。⽔分正是通过这些孔隙⽽进⼊到⽚剂内部的，其规律可⽤下述的⽑细管理论加以说明：
L2=Rγcosθ/2η·t
上式即为液体在⽑细管中流动的规律，式中L为液体透⼊⽑细管的距离，θ为液体与⽑细管壁的接触⾓，R为⽑细管的孔径，γ为液体的表⾯张⼒，η为液体的黏度，t为时间。由于⼀般的崩解介质为⽔或⼈⼯胃液，其黏度变化不⼤，所以影响崩解介质（⽔分）透⼊⽚剂的四个主要因素是⽑细管数量（孔隙率）、⽑细管孔径（孔隙径R）、液体的表⾯张⼒γ和接触⾓θ。
影响这四个因素的情况有：
①原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发⽣塑性变形，⽚剂的孔隙率及孔隙径R皆较⼩，因⽽⽔分透⼊的数量和距离L都⽐较⼩，⽚剂的崩解较慢。实验证明，在某些⽚剂中加⼊淀粉，往往可增⼤其孔隙率，使⽚剂的吸⽔性显著增强，有利于⽚剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，⽚剂难以成型。
②颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较⼩时，易因受压⽽破碎，所以压成的⽚剂孔隙和孔隙径R皆较⼩，因⽽⽔分透⼊的数量和距离L也都⽐较⼩，⽚剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。
③压⽚⼒。在⼀般情况下，压⼒愈⼤，⽚剂的孔隙率及孔隙径R愈⼩，透⼊⽔的数量和距离L均较⼩，⽚剂崩解亦慢。因此，压⽚时的压⼒应适中，否则⽚剂过硬，难以崩解。但是，也有些⽚剂的崩解时间随压⼒的增⼤⽽缩短，例如，⾮那西丁⽚剂以淀粉为崩解剂，当压⼒较⼩时，⽚剂的孔隙率⼤，崩解剂吸⽔后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作⽤，⽽压⼒增⼤时，孔隙率较⼩，崩解剂吸⽔后
有充分的膨胀余地，⽚剂胀裂崩解较快。
润滑剂与表⾯活性剂。当接触⾓θ⼤于90°时，cosθ为负值，⽔分不能透⼊到⽚剂的孔隙中，即⽚剂不能被⽔所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较⼩的接触⾓θ，如果θ较⼤，例如疏⽔物阿司匹林接触⾓θ较⼤，则需加⼊适量的表⾯活性剂，改善其润湿性，降低接触⾓θ，使cosθ值增⼤，从⽽加快⽚剂的崩解。⽚剂中常⽤的疏⽔性润滑剂也可能严重地影响⽚剂的湿润性，使接触⾓θ增⼤、⽔分难以透⼊，造成崩解迟缓。
例如，硬脂酸镁的接触⾓为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表⾯，使⽚剂的疏⽔性显著增强，使⽔分不易透⼊，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的⽤量较⼤时，这种现象更为明显，如图4-14所⽰。同样，疏⽔性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较⼤时，颗粒表⾯被疏⽔性润滑剂覆盖得⽐较完全。因此⽚剂的孔隙壁具有较强的疏⽔性，使崩解时间明显延长。因此 ，在⽣产实践中，应对润滑剂的品种、⽤量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成⼤批量的浪费。
（2）其他辅料的影响
①黏合剂。黏合⼒越⼤，⽚剂崩解时间越长。⼀般⽽⾔，黏合剂的黏度强弱顺序为：动物胶（如明胶）>树胶（如阿拉伯胶）>糖浆>淀粉浆。在具体的⽣产实践中，必须把⽚剂的成型与⽚剂的崩解综合加以考虑，选⽤适当的黏合剂以及适当的⽤量。
②崩解剂。就⽬前国内现在的崩解剂品种⽽⾔，⼀般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠CMS-Na）的崩解度能够符合药典要求的情况下，⼲淀粉作为崩解剂普遍应⽤的实际状况并不⽭盾，因为在崩解度能够符合药典要求的情况下，⼲淀粉因价廉、易得，仍不失为⼀种良好的崩解剂。另外，崩解剂的加⼊⽅法不同，也会产⽣不同的崩解效果。
（3）⽚剂贮存条件的影响
⽚剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即⽚剂缓缓地吸湿，使崩解剂 ⽆法发挥其崩解作⽤，⽚剂的崩解因此⽽变得⽐较迟缓。
6.溶出超限
⽚剂在规定的时间内未能溶出规定的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。⽚剂⼝服后，经过崩解、溶出、吸收产⽣药效，其中任何⼀个环节发⽣问题都将影响药的实际疗效。未崩解的完整⽚剂的表⾯积很⼩，所以溶出速度慢。崩解后所形成的⼩颗粒很多，表⾯积⼤幅度增加，溶出过程也随之增⾄最⼤，药物的溶出速度也最快，所以，能够使崩解加快的因素，⼀般也能加快溶出。
但是，也有不少药物的⽚剂虽可迅速崩解，⽽药物溶出却很慢，因此崩度合格并不⼀定能保证药物快速⽽完全的溶出，也就不能保证具有可靠的疗效。对于许多难溶物来说，这种溶出加快的幅度不会很⼤，尚需采取⼀些其他的⽅法来改善溶出。
（1）研磨混合物 疏⽔物单独粉碎时，随着粒径的减⼩，表⾯⾃由能增⼤，粒⼦易发⽣重新聚集的现象，粉碎的实际效率不⾼。与此同时，这种疏⽔性的药物粒径减⼩、⽐表⾯积增⼤，会使⽚剂的疏⽔性增强，不利于⽚剂的崩解和溶出。如果将这种疏⽔性的药与⼤量的⽔溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，则药物与辅料的粒径都可以降低到很⼩。
贝雷梁
⼜由于辅料的量多，所以在细⼩的药物粒⼦周围吸附着⼤量⽔溶性辅料的粒⼦，这样就可以防⽌细⼩药物粒⼦的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中。当⽔溶性辅料溶解时，细⼩的药物粒⼦便直接暴露于溶出介质中，所以溶解（出）速度⼤⼤加快。例如，将疏⽔性的地⾼⾟、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后⼲法制粒压⽚，溶出度⼤⼤加快。
（2）制成固体分散物 将难溶物制成固体分散物是改善溶出速度的有效⽅法，例如，⽤1：9的吲哚美⾟与
PEG6000制成的固体分散物粉碎后，加⼊适宜辅料压⽚，其溶出度呆得到很⼤的改善。
（3）载体吸附将难溶物溶于能与⼩混溶的⽆毒溶剂（如PEG400）中，然后⽤硅胶⼀类多孔性的载体将其吸附，最后制成⽚剂 。由于药物以分⼦的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，⼤⼤加快了药物的溶出速度。
7．⽚剂含量不均匀
所有造成⽚重差异过⼤的因素，皆可造成⽚剂中药物含量的不均匀，此外对于⼩剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性成分的迁移是⽚剂含量均匀度不合格的两个主要原因。
（1）混合不均匀 混合不均匀造成⽚含量不均匀的情况有以下⼏种。
皮尔斯电子①主药量与辅料量相差悬殊时，⼀般不易混匀，此时应该采⽤等级递增稀释法进⾏混合或者将⼩量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到⼤量的辅料或颗粒中（⼀般称为溶剂分散法），以确保混合均匀；
②主药粒⼦⼤⼩与辅料相差悬殊时，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进⾏粉碎，使各成分的粒⼦都⽐较⼩并⼒求⼀致，以便混合均匀；
③粒⼦的形态如果⽐较复杂或表⾯粗糙，则粒⼦间的摩擦⼒较⼩⼤，⼀旦混匀后不易再分离，⽽粒⼦的表⾯光滑，则易在混合后的加⼯过程中相互分离，难以保持其均匀的状态；
④当采⽤溶剂分散法将⼩剂量药物分散于空⽩颗粒时，由于⼤颗粒的孔隙率较⾼，⼩颗粒的孔隙较低，所以吸收的药物溶液量有较⼤差异。在随后的加⼯过程中由于振动等原因，⼤⼩颗粒分层，⼩颗粒沉于底部，造成⽚重差异过⼤以及含量均匀度不合格。
（2）可溶性成分在颗粒之间的迁移 这是造成⽚剂含量不均匀的重要原因之⼀。为了便于理解，现
以颗粒内部的可溶性成分迁移为例，介绍迁移的过程：在⼲燥前，⽔分均匀地分布于湿粒中，在⼲燥过程中，颗粒表⾯的⽔分发⽣⽓化，使颗粒内外形成了温度差，因⽽，颗粒内部的⽔分向外表⾯扩散时，这种⽔溶性成分也被转移到颗粒的外表⾯，这就是所谓的迁移过程。
在⼲燥结束后，⽔溶性成分就集中在颗粒的外表⾯，造成颗粒内外含量不均。当⽚剂中含有可溶性⾊素时，这种现象表现得最为直观，湿混时虽已将⾊素及其他成分混合均匀，但颗粒⼲燥后，⼤部分⾊素已迁移到颗粒的外表⾯，内部的颜⾊很淡，压成⽚剂后，⽚剂表⾯形成很多“⾊斑”。
架桥机为了防⽌“⾊斑”出现，最根本的办法是选⽤不溶性⾊素，例如使⽤⾊淀（即将⾊素吸附于吸附剂上再加到⽚剂中）。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移，在通常的⼲燥⽅法中是很难避免的，⽽采⽤微波加热⼲燥时，由于颗粒内外受热均匀⼀致，可使这种迁移减少到最⼩的程度。
颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是⽚剂上产⽣⾊斑或花斑，对⽚剂的含量均匀度影响不⼤，但是，发⽣在颗粒之间的可溶性成分迁移，将⼤⼤影响⽚剂的含量均匀度，尤其是采⽤箱式⼲燥时，这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层，底部颗粒中的⽔分将向上扩散到上层颗粒的表⾯进⾏⽓化，这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中，使上层颗粒中的可溶性成分含量增⼤。当使⽤这种上层含药量⼤、下层含药量⼩析颗粒压⽚时，必然造成⽚剂的含量不均匀。因此当采⽤箱式⼲燥时，应经常翻动颗粒，以减少颗粒间的迁移，但这样做仍不能防⽌颗粒内部的迁移。
采⽤流化（床）⼲燥法时由于湿颗粒各⾃处于流化运动状态，并不相互紧密接触，所以⼀般不会发⽣颗粒间的可溶性成分迁移，有利于提⾼⽚剂的含量均匀度，但仍有可能出现⾊斑或花斑，因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。
另外，采⽤流化⼲燥法时还应注意由于颗粒处于不断的运动状态，颗粒与颗粒之间有较⼤的摩擦、撞击等作⽤，会使细粉增加，⽽颗粒表⾯往往⽔溶性成分较⾼，所以这些被磨下的细粉中的药物（⽔溶性）成分含量也较⾼，不能轻易地弃去，也可在投料时就把这种损耗加以考虑，以防⽌⽚剂中药物的含量偏低。
8．花斑与印斑
⽚剂表⾯有⾊泽深浅不同的斑点，造成外观不合格，产⽣原因和解决⽅法。
①黏合剂⽤量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有⾊⽚剂的颗粒因着⾊不匀、⼲湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀，均可造成印斑。可改进制粒⼯艺使颗粒较松，有⾊⽚剂可采⽤适当⽅法，使着⾊均匀后制粒，制得的颗粒粗细均匀，松紧适宜，润滑剂应按要求先过细筛，然后与颗粒充分混匀。
②复⽅⽚剂中原辅料深浅不⼀，若原辅料未经磨细或充分混匀易产⽣花斑，制粒前应先将原料磨细，颗粒应混匀才能压⽚，若压⽚时发现花斑应返⼯处理。
③因压⽚时油污由上冲落⼊颗粒中产⽣油斑，需清除油污，并在上冲套上橡⽪圏防⽌油污落⼊。
④压过有⾊品种清场不彻底⽽被污染。
其他问题
滑精病(1)叠⽚指两⽚叠成⼀⽚，由于粘冲或上冲卷边等原因致使⽚剂粘在上冲，此时颗粒填⼊模孔中⼜重复压⼀次成叠⽚或由于下冲上升位置太低，不能及时将⽚剂顶出，⽽同时⼜将颗粒加⼊模孔内重复加压⽽成。压成叠⽚使压⽚机易受损伤，应解决粘冲问题与冲头配套、改进装冲模的精确性、排除压⽚机故障。
(2)爆冲冲头爆裂缺⾓，⾦属屑可能嵌⼊⽚剂中。由于冲头热处理不当，本⾝有损伤裂痕未经仔细检查，经不起加压或压⽚机压⼒过⼤，以及压制结晶物时均可造成爆冲。应改进冲头热处理⽅法、加强检查冲模质量、调整压⼒、注意⽚剂外观检查。如果如果发现爆冲，应⽴即查碎⽚并出原因加以克服。
⽚剂包⾐过程中可能发⽣的问题及解决⽅法有限元分析法
糖⾐⽚包⾐⼯序复杂，时间长，易发⽣的问题多，如龟裂、露边、⿇⾯、花斑等，从药剂学中能到解决问题答案。糖⾐已逐渐被薄膜⾐替代，以下仅介绍薄膜包⾐问题。
(1)起泡原因是固化条件不当，⼲燥速度过快，应掌握成膜条件和适宜的⼲燥速度。
(2)皱⽪⽚剂表⾯与包⾐材料理化性质影响黏附，两次包⾐间加料间隔时间过短，喷液量过多。应掌握包⾐材料的特性，调节间隔时间，适当降低包⾐液的浓度，减少喷液量。
(3)⾊泽不匀⾊素与薄膜⾐材料未充分混匀，或包⾐处⽅中增塑剂、⾊素及其他附加剂⽤量不当，在⼲燥时溶媒将可溶性的物料带到⾐膜表⾯。可将薄膜⾐材料配成稀溶液多喷⼏次，或将⾊素与薄膜⾐材料先在胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后加⼊。调节空⽓和温度，减慢⼲燥速度。
(4)⾐膜强度不够包⾐材料配⽐不当，⾐层与药物黏合强度低，⾐层厚度不够。改变⾐膜配⽅，增加⾐层厚度。
肠溶膜包⾐，除上述问题外，还有：在胃部已经崩解。原因是肠溶⾐材料选择或配⽐不当，⾐层与药物黏合强度低，⾐层层次不够或不均匀。应选择适宜材料掌握适当配⽐，增加包⾐层次并包制均匀，须待测定崩解合格后进⼀步包⾐。
在肠道内不崩解⽽“排⽚”，原因是肠溶⾐材料选择不当，⾐层过厚，贮藏期间发⽣变化，与胃液渗透有关，当胃液渗⼊⽚⼼时，⽚⼼膨胀，待进⼊肠液时，肠溶⾐溶解但⽚⼼只稍微膨胀⽽不完全崩解。可选⽤肠溶⾐材料调整配⽐，掌握包⾐层次，选⽤适当崩解剂如羧甲基淀粉代替淀粉或加⼊少量微晶纤维素制粒的⽅法予以解决。
胶囊剂
(1)溶出度不合格其原因主要是原料或辅料⽣产⼚商⼯艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处⽅的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、辅料后，应进⾏⼯艺验证。
(2)装量差异超限引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量⼀次。
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