保护性体液免疫的核⼼是B细胞的激活及其终末分化为分泌抗体的浆细胞，其中长寿命浆细胞(Long-lived plasma cells，LLPC)可以存活数年到数⼗年，维持疫苗长久保护⼒。 Immunity.2015;43:132-145
长寿命浆细胞的作⽤是双⾯性的，也负责产⽣致病性抗体，导致⾃⾝免疫、同种异体移植物排斥反应和药物中和等。单纯清除致病性抗体的策略，并不奏效，因为LLPC会持续产⽣致病性抗体，因⽽靶向LLPC成为⾃⾝免疫性疾病的新策略。
长寿命浆细胞分化及表⾯标志物
Vaccines2021, 9, 1503.
存在于淋巴结和脾脏的初始B细胞，当第⼀次被T依赖抗原激活时，在外周淋巴器官的⽣发中⼼经历⼀系列分化。在⽣发中⼼，抗原激活的B细胞，会遇到T辅助淋巴细胞、滤泡树突状细胞(FDCs)，它们⼀起参与初次免疫应答，产⽣浆细胞、记忆B细胞(MBCs)和长寿浆细胞(LLPCs)。
如果LLPCs获得了⼀个宿主的⾻髓(BM)⽣态位，并在新的抗原暴露的情况下，能够直接分泌抗原特异性抗体，第⼀时间提供抗体保护⼒。
相反，在再次免疫应答中，不产⽣抗体的记忆B细胞接触抗原后，短时间内⾸先需要分化为浆细胞，才能产⽣抗原特异性抗体。这就是为什么接种疫苗的后，产⽣了记忆B细胞还会发⽣感染的原因之⼀。
简评：疫苗接种后，检测LLPCs（⽽⾮记忆B细胞）对于疫苗直接保护作⽤的评估似乎价值更⼤…。
蹦床网面
LLPCs表⾯Marker：CD38强阳性，CD138阳性，CD19阴性。
Front.Immunol. 2019, 10, 2138
CD38抗体⾃免适应症的拓展
CD38是II型膜蛋⽩，在多种细胞类型上表达，包括巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、NK细胞、B细胞、红细胞和内⽪细胞，在LLPCs上⾼表达。
胡焕庸线CD38胞外结构域是⼀种酶，代谢NAD+和NAD+前体（在胞内转运之前），⽤于NAD+⽣物合成。CD38也可能通过与CD31/⾎⼩板内⽪细胞粘附分⼦1(PECAM-1)相互作⽤，在免疫细胞迁移中发挥⾮酶作⽤。
CD38参与了⼀系列⼴泛的⽣物过程，包括病原体和肿瘤免疫、细胞衰⽼、肿瘤⽣物学和胎⼉-母体耐受。
抗体药物
1. Daratumumab/DARZALEX®/达雷妥尤单抗/兆珂®
第⼀个CD38单抗，IgG1K，由 Genmab研发，授权给Janssen Biotech开发，⽣产，商业化。2015年11⽉16⽇被FDA 批准⽤于⾄少接受过三次的多发性⾻髓瘤患者，并被批准⽤作疾病早期的。2021年第三季度销售额达到15.8亿美⾦。
国内适应症
达雷妥尤单抗/兆珂®
达雷妥尤单抗/兆珂®
（1）与来那度胺和地塞⽶松联合⽤药或与硼替佐⽶和地塞⽶松联合⽤药既往⾄少接受过⼀线的多发性⾻髓瘤成年患者。
（2）单药复发和难治性多发性⾻髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋⽩酶体抑制剂和免疫调节剂的且最后⼀次时出现疾病进展。
兆珂速® /DARZALEX FASPRO
本品联合硼替佐⽶、环磷酰胺和地塞⽶松适⽤于新诊断的原发性轻链型淀粉样变患者。本⽅案不适合也不推荐⽤于患有NYHA IIIB 级或 IV 级⼼脏疾病或 Mayo IIIB 期的原发性轻链型淀粉样变患者。基于替代终点⾎液学完全缓解率结果附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于⽣存获益相关临床终点的结果。
⾃免及炎症性疾病临床试验
中重度SLE：NCT04810754 An Open Label Study to Evaluate Daratumumab inParticipants With Moderate to Severe Systemic Lupus Erythematosus (DARALUP)Phase2
狼疮肾炎：NCT04868838Daratumumab to Treat Active Lupus Nephritis Phase2
免疫性⾎⼩板减少症：NCT04703621The DART Study- Daratumumab Treatment in ITP Phase2
阿尔兹海默症：NCT04070378Study of Daratumumab in Patients With Mild to Moderate Alzheimer's
Disease(DARZAD) Phase2
原发性轻链型淀粉样病变：
萨奇尔NCT03283917 Daratumumab, Ixazomib, and Dexamethasone in AL Amyloidosis Phase1
NCT04131309 A Study of Daratumumab Monotherapy in Previously Untreated Patients With Stage3B Light Chain (AL) Amyloidosis Phase2
NCT04270175 Daratumumab, Pomalidomide, and Dexamethasone (DPd) in Relapsed/Refractory LightChain Amyloidosis Patients Previously Exposed to Daratumumab Phase2
2. IsatuximabSarclisa ®
文化贸易逆差Sanofi-Aventis研发，2020年被批准复发或难治性多发性⾻髓瘤（RRMM）。新诊断多发性⾻髓瘤临床试验（NCT03319667，NCT03617731）进⾏中，预计2025年获得结果。
Isatuximab: First Approval, Drugs
其他适应症
肾移植
NCT04294459 Safety, Pharmacokinetics,and Preliminary Efficacy of Isatuximab in Patients Awaiting KidneyTransplantation, Phase1/2
淀粉样病变
NCT04754945 Isatuximab as UpfrontTherapy for the Treatment of High Risk AL Amyloidosis, Phase1
NCT05066607 Isatuximab Plus Pomalidomideand Dexamethasone Association for Patients With AL Amyloidosis Not
NCT05066607 Isatuximab Plus Pomalidomideand Dexamethasone Association for Patients With AL Amyloidosis Not in VGPR or Better After Any Previous Therapy (IsAMYP) Phase2
NCT04943302 Isatuximab and Bendamustinein Systemic Light Chain Amyloidosis Phase2
⾃⾝免疫性溶⾎性贫⾎
NCT04661033 Safety,Pharmacokinetics, and Efficacy of Subcutaneous Isatuximab in Adults With WarmAutoimmune Hemolytic Anemia (wAIHA)
3. MOR202/Felzartamab
Morphosys研发，天镜引⼊中国（TJ202）开展临床NCT03952091 TJ202, Lenalidomide and Dexamethasone vs. Lenalidomideand Dexamethasone in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple MyelomaPhase3。Morphosys官⽹
膜性肾病
NCT04893096 Rescue Therapy With the Human Anti-CD38 Antibody MOR202 (Felzartamab) in Patients With Membranous Nephropathy Who Failed Anti-CD20 Target Therapy (MONET) Phase 2
多发性⾻髓瘤
NCT01421186 A Phase 1/2a Study of HumanAnti-CD 38 Antibody MOR03087 (MOR202) in Relapsed/Refractory Multiple MyelomaPhase1/2
4. TAK079
MillenniumPharmaceuticals（千禧制药）原研，武⽥于2008年斥资88亿美元收购美国⽣物技术公司千禧制药。
多发性⾻髓瘤
NCT03439280 A Study to Investigate theSafety, Tolerability, Efficacy, Pharmacokinetics, and Immunogenicity of TAK-079A dministered Subcutaneously as a Single Agent in Participants WithRelapsed/Refractory (r/r) Multiple Myeloma (MM), Phase1/2
IgA肾病
NCT05174221 A Study of Mezagitamab inAdults With Primary Immunoglobulin A Nephropathy Receiving Stable BackgroundTherapy Phase1
原发性免疫性⾎⼩板减少
NCT04278924 A Study of TAK-079 in AdultsWith Persistent/Chronic Primary Immune Thrombocytopenia Phase2 SLE
NCT03724916 A Study to Evaluate the Safety,Pharmacokinetics (PK), and Pharmacodynamics (PD) of TAK-079 in Combination With Standard Background Therapy in Participants With Moderate to Severe SystemicLupus Erythematosus (SLE), Phase1
重症肌⽆⼒
NCT04159805 A Study of TAK-079 in PeopleWith Generalized Myasthenia Gravis, Phase2
CD138
田中实BT062/Indatuximab Ravtansine
Biotest Pharmaceuticals原研，曾经尝试过多发性⾻髓瘤（NCT01638936），现已终⽌研发，其官⽹已经没有相关内容。
有⼀些CAR-T临床在开展，如NCT03672318Study of ATLCAR.CD138 Cells for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, Phase1。
简评：长寿命浆细胞直接分泌保护性抗体，是疫苗保护⼒的来源。CD38抗体通过ADCC等机制，清除长寿命浆细胞，已经开展SLE、狼疮肾炎等⾃⾝免疫性疾病临床研究。
主要参考⽂献
1.Halliley JL, Tipton CM, Liesveld J, et al.Long-Lived Plasma Cells Are Contained within the CD19(-
)CD38(hi)CD138(+) Subsetin Human Bone Marrow. Immunity. 2015;43:132-145.
2.Giannotta, G.; Giannotta, N. mRNA COVID-19Vaccines and Long-Lived Plasma Cells: A Complicated
Relationship. Vaccines2021, 9, 1503.
3.Mei, H.E.; Wirries, I.; Frölich, D.;Brisslert, M.; Giesecke, C.; Grün, J.R.; Alexander, T.; Schmidt, S.; Luda, K.;Kühl,
A.A.; et al. A unique population of IgG-expressing plasma cells lackingCD19 is enriched in human bone marrow.
Blood 2015, 125, 1739–1748
性迷宫 电影 19994.Nguyen, D.C.; Joyner, C.J.; Sanz, I.; Lee,F.E.-H. Factors Affecting Early Antibody Secreting Cell Maturation
intoLong-Lived Plasma Cells. Front. Immunol. 2019, 10, 2138
5.Hogan KA, Chini CCS, Chini EN. TheMulti-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer,
Aging, andMetabolic Diseases. Front Immunol. 2019;10:1187
6.
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