其生理功能的影响
杨 玺１ 张 杰１ 李游山１，２，△
（１陕西理工大学生物科学与工程学院，汉中７２３００１；
２陕西理工大学陕南秦巴山区生物资源综合开发协同创新中心，汉中７２３００１）
摘要 蛋白酶抑制剂是体内蛋白酶催化活性的主要调节因子，它可以结合蛋白酶分子并抑制其生理活性。蛋白酶抑制剂在消化、凝血、酚氧化酶级联反应、细胞迁移、炎症反应等多种生理过程中发挥重要功能。近年来研究发现，部分蛋白酶抑制剂在生物体内以多聚体的形式存在并行使功能，多聚体化会影响蛋白酶抑制剂的高级结构及生物活性，从而调控其在癌症、血管重塑、关节炎、肺气肿等相关疾病中的生理功能。本文概述了蛋白酶抑制剂的多聚体化对其生理功能影响的研究进展，以期为蛋白酶抑制剂的多聚体化研究及开发利用提供有益参考。
关键词 蛋白酶抑制剂；多聚体化；生理功能；活性
中图分类号 Ｑ７１
蛋白酶抑制剂是体内蛋白酶催化活性的主要调节因子，它可以结合蛋白酶分子并抑制其生理活性，从而终止不必要的蛋白水解过程［１］。蛋白酶抑制剂在消化、凝血、酚氧化酶级联反应、细胞迁移、血管生成、炎症等多种生理过程中都起着重要调节作用［２，３］。目前在自然界中总共发现了四种蛋白酶抑制剂，根据作用靶标蛋白酶不同及氨基酸序列的同源性可将蛋白酶抑制剂主要分为：（１）抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶和凝血因子Ｘ等的丝氨酸蛋白酶抑制剂；（２）抑制木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶和无花果蛋白酶等的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；（３）抑制胶原酶、氨肽酶和嗜热菌蛋白酶等的金属蛋白酶抑制剂；（４）抑制组织蛋白酶Ｄ、逆转录病毒蛋白酶和胃蛋白酶等的天冬氨酸蛋白酶抑制剂［１，４］。其中以丝氨酸蛋白酶抑制剂的种类最为丰富。
蛋白质的多聚体化现象普遍存在于生物体内，许多受体、真菌免疫调节蛋白、蛋白酶等都倾向于或以多聚体的形式存在和发挥作用。在蛋白酶抑制剂中也发现了这种多聚体化现象，多聚体化对蛋白酶抑制剂的高级结构及生物活性具有重要的调节作用，进而影响人和小鼠等哺乳类动物的胚胎发育、血管重塑等生理功能以及在癌症、关节炎、肺气肿等相关疾病中的病理反应。近年来，人们对蛋白酶抑制剂多聚体化研究逐渐增多，但这些研究结果尚待进一步梳理，因此有必要对已报道的蛋白酶抑制剂的多聚体化研究进行系统总结。本文简要综述了蛋白酶抑制剂的多聚体化对其生理功能的影响研究进展，以期为该领域的研究和应用提供有益参考。
一、丝氨酸蛋白酶抑制剂的多聚体化
笔者所在研究团队从家蚕（Ｂｏｍｂｙｘｍｏｒｉ）中共鉴定到８０种丝氨酸蛋白酶抑制剂（ｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＳＰＩ），在这些抑制剂中共鉴定到１１种ＳＰＩ结构域，即Ｓｅｒｐｉｎ、Ｋｕｎｉｔｚ、ＢＰＴＩ、Ｋａｚａｌ、ＴＩＬ等［５］。笔者进一步研究发现，ＴＩＬ类蛋白酶抑制剂ＢｍＳＰＩ３８和ＢｍＳＰＩ３９可通过抑制球孢白僵菌（Ｂｅａｕｖｅｒｉａｂａｓ ｓｉａｎａ）分泌的体壁降解蛋白酶ＣＤＥＰ １来防止真菌菌丝穿透家蚕体壁［６，７］。重组表达的ＢｍＳＰＩ３８和ＢｍＳＰＩ３９在体外倾向于多聚体化，它们的多聚体形式具有对枯草杆菌蛋白酶和蛋白酶Ｋ的抑制活性，但单体形式无抑制活性［８］。还原和非还原Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ实验结果表明，ＢｍＳＰＩ３８和ＢｍＳＰＩ３９在不同发育阶段的家蚕各组织中主要以四聚体形式存在，而非单体形式，这暗示它们在家蚕中也主要以四聚体形式行使功能［８，９］。Ｌｉ等（２０１６）序列分析发现，与典型ＴＩＬ类抑制剂相比，ＢｍＳＰＩ３８和ＢｍＳＰＩ３９的ＴＩＬ结构域缺失第２位和第６位Ｃｙｓ残基，其抑制特
国家自然科学基金（３１７０２１８７）；陕西省自然科学基础研究计划（２０１８ＪＱ３０５７）；陕西省教育厅专项科研计划项目（１９ＪＫ０１８０）；陕西省重点研发计划（２０１９ＦＰ ０２１）；家蚕基因组生物学国家重点实验室开放课题（ｓｋｌｓｇｂ ２０１９ＫＦ０４）；陕南秦巴山区生物资源综合开发协同创新中心高层次成果培育项目（ＱＢＸＴ １７ １）资助课题
△通信作者 ｌｉ＿ｙｏｕｓｈａｎ＠ｓｎｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ
异性和多聚体化倾向也显著不同，定点引入Ｃｙｓ２ｎｄ和Ｃｙｓ６ｔｈ突变，不仅使它们对微生物源蛋白酶的抑制活性显著降低，还极大降低了它们的多聚体化倾向。此外，笔者所在团队发现家蚕Ｋｕｎｉｔｚ类蛋白酶抑制剂ＢｍＳＰＩ５１在五龄幼虫的丝腺中高量表达，且可以随泌丝过程进入蚕丝的丝胶和丝素层中，通过抑制病原真菌的孢子生长为茧层提供保护［１０］。还原性ＳＤＳ ＰＡＧＥ结果显示，基于原核表达技术获得的ＢｍＳＰＩ５１重组蛋白的表观分子量约为１２ｋＤａ，与其二聚体大小一致，提示其可能以二聚体形式发挥功能［１０］。迄今为止，ＢｍＳＰＩ３８、ＢｍＳＰＩ３９和ＢｍＳＰＩ５１的活性和功能已较为清楚，但多聚体化对其结构和活性的影响机制仍不清楚，尚需要进一步研究。 音箱除此之外，玉米、大肠杆菌和遗传性血管水肿患者中也发现丝氨酸蛋白酶抑制剂的多聚体化现象。研究发现，玉米中的分子量约１４ｋＤａ的胰蛋白酶抑制剂ＴＩ能够抑制植物病原真菌的分生孢子萌发和菌丝生长。将该抑制剂的编码序列克隆到大肠杆菌过表达载体中进行诱导表达，并利用亲和层析技术获得ＴＩ重组蛋白。还原和非还原条件下的ＳＤＳ ＰＡＧＥ结果表明，重组ＴＩ蛋白主要以单体形式存在，少部分以二聚体形式存在，通过延长变性时间也无法使该二聚体全部转换成单体形式［１１］。这种二聚体化是否会增加ＴＩ重组蛋白的活性和稳定性尚不清楚，二聚体化的分子机制也有待进一步研究。Ｅｃｏｔｉｎ是一种来自大肠杆菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）的二聚体化的丝氨酸蛋白酶抑制剂，对胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶超家族中的几乎所有丝氨酸蛋白酶都
有非常广泛的抑制特异性［１２～１４］。二聚体化的Ｅｃｏｔｉｎ与蛋白酶结合形成具有三个不同界面的异型四聚体：一个Ｅｃｏｔｉｎ Ｅｃｏｔｉｎ二聚体界面，一个较大的Ｅｃｏｔｉｎ 蛋白酶初级界面和一个较小的次级Ｅｃｏ ｔｉｎ 蛋白酶界面［１２］。Ｅｃｏｔｉｎ突变体 蛋白酶复合体的结构解析显示，这些界面对Ｅｃｏｔｉｎ的结合和抑制能力的贡献大小是不等的。相较于野生型Ｅｃｏｔｉｎ 胰蛋白复合体，Ｅｃｏｔｉｎ 蛋白酶初级界面中的ＥｃｏｔｉｎＹ６９Ｆ／Ｄ７０Ｐ突变只引起复合体结构发生微小变化，然而同时替换Ｅｃｏｔｉｎ 胰蛋白复合体初级和次级界面中的关键氨基酸（６７ ７０Ａ／Ｍ８４Ｒ），则会引起复合体的三级和四级结构发生较大变化，进而影响Ｅｃｏ ｔｉｎ对胰蛋白酶的抑制能力［１２］。另有Ｅｌｄｅｒｉｎｇ等（１９９５）和Ｃａｃｃｉａ等（２０１８）研究显示，在遗传性血管水肿患者体内鉴定到丝氨酸蛋白酶抑制剂ＳｅｒｐｉｎＣ１的３种单位点突变体形式（Ｖ４５Ｍ、Ｆ４５５Ｓ和Ｐ４７６Ｓ），这３种突变皆位于ＳｅｒｐｉｎＣ１反应中心环的羧基末端区。Ｖ４５Ｍ、Ｆ４５５Ｓ和Ｐ４７６Ｓ突变会引起ＳｅｒｐｉｎＣ１的构象改变，其反应中心环过度插入β折叠片Ａ中从而引起二聚体化和生理功能失调［１５］。
二、半胱氨酸蛋白酶抑制剂的多聚体化
半胱氨酸蛋白酶的蛋白质抑制剂（ｃｙｓｔｅｉｎｅｐｒｏ ｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＰＩ）又称巯基蛋白酶抑制剂，简称ｃｙｓｔａｔｉｎ，是半胱氨酸蛋白酶强有力的、非共价的、竞争性抑制剂，广泛分布于动物、植物和原生动物体内，根据氨基酸序列可分为三类：ｓｔｅｆｉｎｓ
家族、ｃｙｓｔ ａｔｉｎｓ家族及ｋｉｎｉｎｏｇｅｎｓ家族。人类半胱氨酸蛋白酶抑制剂Ｃ（ｃａｓｐａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＣ），也称胱抑素Ｃ，是一种低分子量的蛋白质，在所有人体体液中含量都很丰富，并以脑脊液和精液中的浓度最高。胱抑素Ｃ在血管重塑、炎症等多种生理、病理过程中发挥重要作用［１６～１８］。Ｅｋｉｅｌ等（１９９６）及Ｅｋｉｅｌ等（１９９７）研究发现，胱抑素Ｃ的活性可通过改变寡聚化状态来调节。在变性剂处理、高温处理或酸性条件下，人类胱抑素Ｃ可通过自缔合过程形成二聚体，从而导致其生理活性完全丧失，二聚体化的胱抑素Ｃ即使长时间作用也无法抑制木瓜蛋白酶、组织蛋白酶Ｂ和组织蛋白酶Ｌ的活性，表明胱抑素Ｃ的二聚体化和失活可能发生在体内酸化隔室中，与半胱氨酸蛋白酶活性的生理调节有关。Ｓｚｙｍａｎｓｋａ等（２００９）和Ｏｒ ｌｉｋｏｗｓｋａ等（２０１３）向人胱抑素Ｃ的Ｌ１环结构域引入Ｖ５７Ｄ或Ｖ５７Ｎ突变，会导致二聚体化显著减少，引入Ｖ５７Ｐ突变则会导致二聚体形成，表明Ｌ１环的稳定性在人胱抑素Ｃ二聚体倾向中起重要作用，人胱抑素Ｃ的二聚体化过程在某种程度上可以由取代单个氨基酸残基来控制。巨噬细胞和树突状细胞是胱抑素Ｃ的主要生产者，某些降低细胞内活性氧浓度的药物或刺激物会抑制胱抑素Ｃ二聚体化的发生。因此巨噬细胞、树突状细胞和活性氧与胱抑素Ｃ的蛋白酶抑制活性密切相关，它们在癌症、关节炎、动脉粥样硬化、主动脉瘤、肺气肿，以及淀粉样蛋白生成特性有关的淀粉样血管病等相关疾病的发生、发展中起着重要作用［１９，２０］。Ｔｓｉｏｌａｋｉ等（２０１５）发现多肽基序“４７ＬＱＶＶＲ５１”、“５６ＩＶＡＧＶＮＹＦＬＤ６５”和“９５ＡＦＣＳＦＱＩＹＡＹＡＶＰ１０５”是胱抑素Ｃ中的“易于聚集”片段，这３个基序在人胱抑素Ｃ的多
聚体形成中发挥重要作用，可视作新的药物靶点。这些研究表明，二聚体化是影响胱抑素Ｃ活性的关键因素，可通过变性剂及药物刺激、高温控制、关键位点突变等手段调控二聚体生成。
结构域交换是蛋白质多聚体化的机制之一，蛋白质交换其部分结构，从而形成更加稳定的二聚体或多聚体。Ｓａｎｄｅｒｓ等（２００４）发现鸡胱抑素Ｃ首先通过结构域交换形成二聚体，该二聚体进一步发生结构重排聚集成四聚体。二聚体化的胱抑素Ｃ是四聚体形成的前体，一些更高阶的低聚反应平行于四聚体的形成，而另一些则是从四聚体形式开始的，因此四聚体是大规模寡聚过程中的一种过渡形式。此外，Ｄａｌｌ等（２０１８）研究发现，胱抑素Ｅ的构象不稳定也会导致结构域交换的二聚体的形成，从而增加构象稳定性。胱抑素Ｅ二聚体通过形成三聚体复合物而获得对天冬酰胺内肽酶Ｌｅｇｕｍａｉｎ的抑制活性，然而其与木瓜蛋白酶的结合位点却被包裹在二聚体中，因而不具备对木瓜蛋白酶的抑制活性。该二聚体可以进一步转化为淀粉样纤维，出人意料的是，胱抑素Ｅ淀粉样纤维中含有功能蛋白，能抑制Ｌｅｇｕｍａｉｎ和木瓜蛋白酶。推测，胱抑素淀粉样纤维可能作为一个结合平台，以稳定细胞外环境中ｐＨ敏感的Ｌｅｇｕｍａｉｎ和组织蛋白酶，从而有助于它们的生理和病理功能［２１］。
除此之外，在其它半胱氨酸蛋白酶抑制剂中也发现有二聚体化现象。小鼠细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原２α（ＣＴＬＡ ２α）和果蝇ＣＴＬＡ ２样蛋白Ｃｒａｍｍｅｒ皆属于新发现的半胱氨酸蛋白酶抑制剂Ｉ２９家族。ＣＴＬＡ ２α上的Ｃｙｓ７５对于其抑制效能至关重要，其二聚体具有抑制活性，但具
有游离巯基的单体则没有活性。Ｃｒａｍｍｅｒ同样具有一个半胱氨酸残基（Ｃｙｓ７２），但Ｃｒａｍｍｅｒ与ＣＴＬＡ ２ａｌｐｈａ抑制机制不同，其二聚体和单体形式皆有抑制活性。引入Ｃ７２Ａ突变的Ｃｒａｍｍｅｒ具有完全的抑制活性，但引入Ｇ７３Ａ突变则会使其抑制能力显著降低［２２］。由此可见，具有自由巯基的关键半胱氨酸替换可能通过改变蛋白酶抑制剂的多聚化状态，进而影响其抑制活性。
三、金属蛋白酶抑制剂的多聚体化
ＭＭＰ（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）的活性受到组织中金属蛋白酶抑制剂（ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ ｔｅｉｎａｓｅ，ＴＩＭＰ）的严格控制，ＭＭＰ和ＴＩＭＰ共同调节了蛋白性细胞外基质的完整性，从而在包括胚胎发育、结缔组织重塑、伤口愈合、腺体形态形成和血管生成在内的一系列生理过程中起着关键作用［２３～２５］。ＭＭＰ／ＴＩＭＰ表达失衡与多种疾病有关，如糜烂性关节炎、心血管疾病和癌症［２６］。ＴＩＭＰ ３是ＴＩＭＰ家族的成员之一，定位于细胞外基质，可有效抑制ＭＭＰ活性。研究发现，ＴＩＭＰ ３羧基端结构域中的Ｓ１８１Ｃ突变可引起黄斑变性疾病 Ｓｏｒｓｂｙ眼底营养不良［２７］。进一步研究发现，ＴＩＭＰ ３的Ｓ１８１Ｃ突变体中额外产生了一种二聚体形式，此二聚体仍保留了抑制ＭＭＰｓ和定位于细胞外基质的能力［２８］。这些数据支持这样一种推测，即在Ｓｏｒｓｂｙ眼底营养不良中发现的ＴＩＭＰ ３突变是由突变蛋白的积累而不是功能ＴＩＭＰ ３的缺失导致的。此外，
Ｃｈａｐｅａｕｒｏｕｇｅ等（２００９）从南美负鼠（Ｄｉｄｅｌｐｈｉｓｍａｒｓｕｐｉａｌｉｓ）血清中分离到一种同型二聚体化的金属蛋白酶抑制剂ＤＭ４３。南美负鼠是一种对蛇毒自然免疫的有袋动物，可作为新型抗蛇毒药物疗法发展的模型。研究表明，二聚体化是决定ＤＭ４３蛋白结构和稳定性的关键，从而使其构象适应各种不同环境和结合蛋白，疏水性相互作用是该抑制剂二聚体化的主要驱动力［２９］。
四、结语与展望
生物是有智慧的，多聚体化倾向必然在其功能行使中起重要调节作用，因此蛋白酶抑制剂的多聚体化具有重要的研究价值。研究发现多聚体化对蛋白酶抑制剂的高级结构、体外活性及生物学功能都具重大影响，蛋白酶抑制剂多聚体的形成主要依赖结构域交换及疏水相互作用。笔者对已报道的半胱氨酸蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂的多聚体化研究进行了简要汇总（表１），发现大部分的蛋白酶抑制剂以二聚体的形式发挥功能，其中家蚕丝氨酸蛋白酶抑制剂ＢｍＳＰＩ３８和ＢｍＳＰＩ３９还存在三聚体、四聚体的活性形式。更高级的多聚体形式是基于二聚体结构的进一步寡聚。那么这种二聚体形式是否为多聚体形式中最稳定的结构，可通过基因工程手段进行探究。总体来看蛋白酶抑制剂的多聚体化研究尚不深入，许多抑制剂仅鉴定到它们的多聚体形式及活性变化，但其形成机制、行使功能还不明确，尤其天冬氨酸蛋白酶抑制剂的多聚体化还未见报道，仍需继续探索。蛋白酶抑制剂的多聚体化研究还可广泛应用于农业生产及医疗行业。蛋白酶抑制剂活性失调与人
类疾病相关，因此可适当给药或利用基因工程手段对二聚体界面的关键位点进行突变来阻断蛋白酶抑制剂二聚体的生成，进而在控制肿瘤、关节炎和肺气肿等疾病防控中发挥作用。利用基因工程手段，筛选活性更强、更稳定、均一性更好的蛋白多聚体，用于农林害虫防治及医药卫生行业，并为药物筛选以及生物新品种培育提供重要的理论依据和新策略。
表１ 已报道蛋白酶抑制剂的多聚体化
分类蛋白酶抑制剂物种名多聚化状态
丝氨酸蛋白酶抑制剂ＢｍＳＰＩ３８［７，８］家蚕Ｂ．ｍｏｒｉ二聚体／三聚体／四聚体
ＢｍＳＰＩ３９［８］家蚕Ｂ．ｍｏｒｉ二聚体／三聚体／四聚体
ＢｍＳＰＩ５１［１０］家蚕Ｂ．ｍｏｒｉ二聚体
ＴＩ［１１］玉米Ｚｅａｍａｙｓ二聚体
Ｅｃｏｔｉｎ［１２］大肠杆菌Ｅ．ｃｏｌｉ二聚体
ＳｅｒｐｉｎＣ１［１５］人Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ二聚体
半胱氨酸蛋白酶抑制剂ＣａｓｐａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＣ［１９，２０］人Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ，鸡Ｇａｌｌｕｓｇａｌｌｕｓ二聚体／四聚体
ＣａｓｐａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＥ［２１］人Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ二聚体
ＣＴＬＡ ２α［２］小鼠Ｍｕｓｍｕｓｃｕｌｕｓ二聚体
Ｃｒａｍｍｅｒ［２２］果蝇Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ二聚体
金属蛋白酶抑制剂ＴＩＭＰ ３［２８］人Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ二聚体
ＤＭ４３［２９］南美负鼠Ｄｉｄｅｌｐｈｉｓｍａｒｓｕｐｉａｌｉｓ二聚体
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６７～５７３．肥胖时局部增多的过氧亚硝酸盐损伤内皮细胞
ＴＲＰＶ４离子通道功能引起高血压
湍流模型血管内皮细胞当中的钙离子可以介导内皮依赖的超极化从而使得血管舒张，这些钙离子可以来自内质网，或者通过细胞膜上的离子通道进入细胞。血管内皮细胞中Ａ 激酶铆定蛋白１５０（Ａ ｋｉｎａｓｅａｎｃｈｏｒｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１５０，ＡＫＡＰ１５０ＥＣ） 瞬时受体电位离子通道４（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｎｉｌｌｏｉｄ４ｃｈａｎｎｅｌ，ＴＲＰＶ４ＥＣ）信号通路激活可以介导胞外的钙离子内流从而使得血管舒张。内皮依赖性舒张功能损伤又是肥胖诱导的高血压的重要发病机制。然而，血管内皮中ＡＫＡＰ１５０ＥＣ ＴＲＰＶ４ＥＣ信号通路的激活是否在高血压发病过程中发挥保护作用以及其是否参与了肥胖介导的高血压的发病目前仍不清楚。Ｏｔｔｏｌｉｎｉ等于２０２０年４月在Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ杂志报道：高脂饮食诱导的肥胖小鼠血管内皮细胞肌内皮映射区以一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ＮＯ）为底物生成的过氧亚硝酸盐增多，从而损伤了ＡＫＡＰ１５０ＥＣ ＴＲＰＶ４ＥＣ介导的钙离子信号通路，使得肥胖小鼠静息状态平均动脉血压升高。他们的发现揭示了肥胖所致高血压的新机制以及ＮＯ作为传统的血管舒张因子可在肥胖时发挥间接抑制血管舒张的作用。
作者研究发现特异性敲除血管内皮细胞ＡＫＡＰ１５０或者ＴＲＰＶ４的小鼠静息状态平均动脉血压
升高。另外，高脂饮食诱导的肥胖小鼠肠系膜动脉内皮细胞中肌内皮映射区的过氧亚硝酸盐增多和ＴＲＰＶ４ＥＣ介导的钙离子信号通路受损，从而引起血管舒张功能受损以及静息状态平均动脉血压升高，而使用过氧亚硝酸盐清除剂处理高脂饮食诱导的肥胖小鼠后，恢复了内皮细胞ＴＲＰＶ４ＥＣ介导的钙离子信号通路功能，且小鼠静息状态平均动脉血压降低。说明肥胖时过多的过氧亚硝酸盐损害了ＡＫＡＰ１５０ＥＣ ＴＲＰＶ４ＥＣ信号通路，从而引起血压升高。进一步研究表明高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，由于肌内皮映射区的诱导型一氧化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＮＯｓｙｎｔｈａｓｅ，ｉＮＯＳ）与ＮＡＤＰＨ氧化酶１（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＮＡＤＰＨ）ｏｘｉ ｄａｓｅ１，ＮＯＸ１）表达增加导致过氧亚硝酸盐生成增加，增多的过氧亚硝酸盐通过氧化内皮细胞中ＡＫＡＰ１５０ＥＣ的３６号半胱氨酸，导致ＡＫＡＰ１５０ＥＣ ＴＲＰＶ４ＥＣ共定位减少，削弱了ＡＫＡＰ１５０ＥＣ对ＴＲＰＶ４ＥＣ的增强作用，从而使该信号通路功能受损，引起肥胖小鼠静息状态平均动脉血压升高。
此外，作者发现肥胖人的夹肌动脉与颞肌动脉内皮细胞肌内皮映射区的过氧亚硝酸盐含量也有增多，同时伴随ＴＲ ＰＶ４ＥＣ介导的钙离子信号通路受损。这些结果表明过氧亚硝酸盐在肥胖时血管内皮介导的舒张功能损伤中发挥重要作用。因此，抑制过氧亚硝酸盐生成或者清除过氧亚硝酸盐可能是肥胖诱导的高血压的新的策略。
（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０２０，１４１ １
３１８～１３３３）（吴宽宽 贾 石）
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