基于Topomer CoMFA对酶抑制剂定量构效关系研究

计算机辅助药物设计（CADD）是结合计算机、化学、统计学等多门学科的交叉学科。它通过计算机模拟,将药物设计过程理论化,不仅避免了新药开发过程中的盲目性,而且能够在节省大量资源的同时加快药物研发进程。

本文以易位体比较分子场方法（Topomer Co MFA）为主要的三维定量构效关系（3D-Quantitative Structure-Activity Relationship,3D-QSAR）研究方法,对三个蛋白酶体抑制剂和一个聚合酶抑制剂进行QSAR研究和基于R基团的虚拟筛选,在此基础上分别对后两种新设计的酶抑制剂中活性最高的五个化合物进行TOPKAT（Toxicity Prediction by Komputer Assisted Technology）研究。本论文的主要研究内容有以下四个方面:1.采用Topomer CoMFA对44个Tyropeptin硼酸三肽类蛋白酶体抑制剂进行三维定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship）研究。

所得最优模型的拟合相关系数（r2）、留一法交互验证系数（q2）和外部验证系数(q2pred)分别为0.983、0.651、0.963。采用Topomer search对ZINC数据库做基于R基团的虚拟筛选,以活性最高的分

子为模板过滤,得到7个R1和5个R2,据此设计得到比模板分子实验活性值高的20个新化合物分子。

秋天的图画教学设计结果表明,所建Topomer CoMFA模型不仅具有良好的稳定性和预测能力,而且基于R基团的Topomer search技术可以有效筛选,为设计出新的蛋白酶体抑制剂提供理论依据。2.采用Topomer Co MFA对40个肽硼酸二肽类蛋白酶体抑制剂进行3D-QSAR建模研究。

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现代科技成就所建模型的拟合相关系数（r2）、留一法交互验证系数（q2）和外部验证系数(q2pred)分别为0.908、0.647和0.703。在此基础上,结合Topomer Search对ZINC数据库做基于R基团的虚拟筛选,得到高贡献值的1个R1、7个R2和6个R3基团,以此设计得到实验活性值优于模板分子的33个新分子。

结果表明,基于R基团的Topomer Search技术可以有效地用于筛选小分子并设计新型二硼酸肽类蛋白酶体抑制剂,并且为设计新的蛋白酶体药物提供了新的理论指导。3.采用Topomer CoMFA对39个乙烯肽砜蛋白酶体抑制剂进行3D-QSAR建模研究。

所建模型的拟合相关系数（r2）、留一法交互验证系数（q2）和外部验证系数(q2pred)分别为0.902、0.685和0.763。在Topomer CoMFA模型的基础上以28号分子为模板对ZINC数据库做基于R基团的虚拟筛选,得到高贡献值的4个R1、4个R2和2个R3,以此设计得到22个比模板分子实验活性值高的新分子。

接着对活性最高的5个新分子做TOPKAT（Toxicity Prediction by Komputer Assisted Technology）研究,其中化合物11和6表现出良好的预测能力。所得结果皆表明所建Topomer CoMFA模型不仅具有良好的稳定性和精确的预测能力而且为肽基乙烯砜半胱氨酸蛋白酶抑制剂未来研究提供有力的指导。

4.采用Topomer Co MFA对42个4-羟基氨基-α-吡喃酮酰胺类似物构建3D-QSAR模型。所得最优模型的拟合相关系数（r2）、留一法交互验证系数（q2）和外部验证系数(q2pred)分别为0.909、0.615和0.967。

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海南第二中学以Topomer CoMFA模型为基础结合Topomer Search对ZINC数据库做基于R基团的筛选,选取21号分子为模板过滤,得到6个R1和4个R2设计得到22个比模

板分子实验活性高的新分子。选取新分子中活性最高的5个化合物做TOPKAT研究,化合物15、10和12表现出良好的预测性质。

研究结果表明,所建Topomer CoMFA模型具有良好的稳定性和预测能力,并为后续抗丙肝的药物的研究提供有力的指导。

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