《Neuro-oncology》2021年⽂献集萃（I）：胶质瘤基础研究 时光荏苒，⽇⽉如梭。《Neuro-oncology》⽂献速览已经完成三年的历程，过去⼀年⾥，编译团队为⼤家奉献了近200余篇⽂献的推送⼯作，涵盖神经肿瘤多个研究领域。在此，我们为参加编译⼯作的数⼗名编译⼯作者致以诚挚的问候，衷⼼感谢所有编译者的倾情付出！ 新春来临之际，我们针对去年的近百篇Article进⾏回顾总结，共分为六个主题，分别是：胶质瘤基础研究、胶质瘤分型与耐药机制、胶质瘤临床研究、⼉童脑肿瘤研究、淋巴瘤和转移瘤研究、脑膜瘤和其他肿瘤研究。我们将原有编译内容再次凝练精简，整合集结。为所有关注《Neuro-oncology》⽂献速览的专家提供⼀份特殊的学术年货，希望对您的临床和基础研究⼯作能够有所帮助，有所启迪。 在此，我代表所有编委，祝⽀持和帮助《Neuro-oncology》⽂献速览的专家新年快乐，万事如意！
王樑教授
唐都医院
脑胶质瘤基础研究进展
01
Sirtuin激活靶向IDH突变肿瘤
编译：杨涛
IDH突变肿瘤表现出代谢状态的改变，并严重依赖NAD+（烟酰胺腺嘌呤⼆核苷酸）维持细胞存活。NAD+稳态⽔平受⽣物合成和消耗过程的影响。作者采⽤⼩分⼦、CRISPR/Cas9基因编辑和诱导过表达的⽅法，研究Sirtuin活性的抑制或激活对IDH突变肿瘤细胞株（包括患者源性IDH突变胶质瘤细胞株）的影响。研究发现与NAMPTi（烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂）相结合， SIRT1激活导致NAD+消耗显著增加和细胞毒性加重，这与SIRT1作为IDH突变细胞主要细胞NAD+消耗者的酶活性⼀致。通过基因过度表达或药理学SIRT1激活化合物（STACs）激活SIRT1（⼀类现有的耐受性良好的药物），可以导致IDH1突变的肿瘤细胞⽣长抑制。SIRT1的激活可以选择性地靶向IDH突变肿瘤。这些发现表明，相对⽆毒的STACs，⽆论是单独使⽤还是与NAMPTi联合使⽤，都可以改变IDH突变胶质瘤的⽣长轨迹，同时最⼩化与细胞毒性化疗⽅案相关的毒性。 02
通过靶向抑制HDAC在弥漫性中线胶质瘤模型中实现最佳
编译：杨松、杨建凯
微笑图书室包括弥漫性原发性桥脑胶质瘤（DIPGs）在内的弥漫性中线胶质瘤（DMGs），预后不佳，⼀般确诊后的5年⽣存率不到2%。因为局部放射后缺乏有效的进⼀步临床，其中位⽣存期（OS）仅为11个⽉。由于其位于脑⼲的关键位置，DIPG不能⼿术切除，很多患者都是通过影像学进⾏诊断。既往学者们主张不进⾏DIPG活检，因为病理⽆法改变以及预后。相关病理组织的缺乏，阻碍了对其⽣物学特性的研究和相关临床前模型的建⽴。本研究中，作者利⽤创新性的模型来探究HDACi对DIPG具有细胞毒性，展⽰了Quisinostat和Romidepsin在体内的疗效。此外，作者团队使⽤基因表达分析描述了最优选的HDAC抑制标记物。最终作者研究强调了来源于未经模型的实⽤性；证实了Quisinostat 和Romidepsin在体内实验的有效性；阐明了HDAC抑制剂导致DMG细胞死亡的潜在机制和/或⽣物标志物；并强调了对⾎脑屏障通透性⾼、有效肿瘤的药物需求。
03
PTRF/Cavin1通过稳定cPLA2重塑胶质母细胞瘤磷脂代谢促进肿瘤增殖并抑制免疫应答
编译：程传东
作者发现PTRF⽔平的升⾼与胶质瘤患者的预后恶化相关，PTRF触发的脂质重塑是由cPLA2介导的，在GBM细胞
中，PTRF过表达通过促进cPLA2蛋⽩的稳定性提⾼⽽增加其酶活性。且明确PTRF-cPLA2脂质重构通路在GBM中促进
中，PTRF过表达通过促进cPLA2蛋⽩的稳定性提⾼⽽增加其酶活性。且明确PTRF-cPLA2脂质重构通路在GBM中促进肿瘤增殖和抑制免疫应答：在GBM异种移植瘤和颅内肿瘤⼩⿏模型中，抑制cPLA2活性可阻⽌肿瘤增殖，并阻⽌PTRF 诱导的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞减少。此外，cPLA2抑制剂（AACOCF3）和⼆甲双胍联合使⽤可以逆转PTRF-cPLA2脂质重塑通路在GBM中的作⽤。
04
表⽪⽣长因⼦受体作为胶质母细胞瘤对多巴胺受体D2抑制剂反应的分⼦标志
君子门编译：赵吉星
针对⽬前正在进⾏的探索抑制多巴胺受体2（DRD2）对胶质母细胞瘤（最常见的原发性脑肿瘤）疗效的临床试
验，Clark C. Chen等研究了这种疗效的潜在分⼦因素。研究者主要使⽤了癌症基因组图谱（TCGA）的胶质母细胞瘤数据库和其他已发表的mRNA数据分析DRD2和EGFR的表达谱。使⽤患者来源的异种移植（PDX）胶质母细胞瘤模型确定了对DRD2抑制剂的体外和体内反应。对来源于ONC201后
患者的胶质母细胞瘤样品进⾏免疫组化实验来证实验结果。研究者对来⾃独⽴患者队列的临床胶质母细胞瘤标本进⾏分析后发现，EGFR和DRD2 mRNA表达呈负相关，表明这些蛋⽩介导的信号传导具有重叠功能。研究表明EGFR⾼表达是胶质母细胞瘤对DRD2低反应的决定性因素，这⼀发现将为未来的临床试验设计提供参考。
05
在⾃发性脑胶质瘤⽝中对流增强传递IL13RA2和EPHA2受体靶向细胞毒素的I期试验
编译：赵吉星
⽬前⽩介素13受体α2（IL13RA2）和ephrin A型受体2（EPHA2）受体是有吸引⼒的靶标，在约90％的⽝和⼈神经胶质瘤中表达，⽽在正常脑组织中不存在。使⽤较早⼀代基于IL-13的细胞毒素进⾏的临床试验在⼈脑胶质瘤中显⽰出令⼈欣慰的临床效果，但同时也⾯临着对流增强投递（CED）⽅法相关的技术障碍。在本研究中，分别通过CED对患有颅内神经胶质瘤的⽝局部给药靶向IL13RA2和EPHA2受体的IL-13突变以及基于Ephrin-A1（EFNA1）的细菌性细胞毒素，以评估其安全性和初步疗效。该实验完成了细胞毒素混合物的持续瘤内给药，中位靶标覆盖率为70％（范围为40-94％）。对于⽬标体积（中位数为0.099µg/mL），细胞毒素在0.012-1.278µg/mL的剂量范围内耐受良好，且没有发现剂量限制性毒性。在50％（8/16）的狗中观察到客观的肿瘤反应，其中最多可减少94％的肿瘤体
积，其中每个剂量组中⾄少有⼀只狗>0.05µg/mL。这项研究提供了临床前数据，这些数据是针对⼈类多受体靶向⽅法的临床转化基础。
06
低级别胶质瘤遗传改变的功能分析预测关键的靶基因和转录因⼦
编译：钞敏
胶质瘤从主要的分⼦病理分型可以分为5类：TERT启动⼦突变、IDH突变、TERT启动⼦突变+IDH突变、三阳（IDH突变+TERT启动⼦突变+1p/19q共缺失）、三阴（IDH野⽣型、TERT启动⼦突变+1p/19q⾮共缺失）。其中三阳和IDH突变⼤多数都是LGG，TERT启动⼦突变⼤多发⽣在GBM，本⽂作者主要通过全基因组测序探索LGG发病过程中寡核苷酸的多态性改变。
最后，作者介绍了他们提供的⼀个LGG-GWAS基因功能变化的可视化总结⽹站，包括基因的相关性分析、基因拷贝数变化、ChIP-seq等分析数据。
07
循环翻译的EGFR变异维持EGFR信号通路并促进胶质母细胞瘤致瘤性
编译：翟⽟龙
超过50%的成⼈GBM中存在EGFR异常激活。然⽽，靶向EGFR抗体在GBM临床中⽆效，提⽰可能存在多种EGFR 激活机制。环状RNA是否编码⼀种涉及EGFR驱动GBM的蛋⽩⽬前尚不清楚。在此作者报道了⼀种机制，即环状EGFR RNA编码⼀种新的EGFR变体以持续激活EGFR表达。作者使⽤RNA-seq、Northern blot和Sanger测序来证实circ-
RNA编码⼀种新的EGFR变体以持续激活EGFR表达。作者使⽤RNA-seq、Northern blot和Sanger测序来证实circ-EGFR的存在。相关抗体和液相⾊谱串联质谱仪⽤于鉴定circ-EGFR蛋⽩产品。进⼀步使⽤慢病毒转染的稳定细胞系在体内和体外评估这种新蛋⽩的⽣物学功能。同时在97例病理诊断为GBM的患者样本中评估了circ-EGFR的临床意义。研究显⽰：circ-EGFR中⽆限开放阅读框通过滚动翻译和程序化的-1核糖体移码诱导的帧外停⽌密码⼦翻译重复氨基酸序列，形成⼀种多聚的新型蛋⽩质复合物，作者将其称为循环翻译EGFR。循环翻译EGFR可以与EGFR直接相互作⽤，维持EGFR的膜定位，并减弱EGFR的内吞和降解。重要的是，circ-EGFR⽔平与EGFR特征相关，并提⽰GBM患者的不良预后。在脑肿瘤起始细胞中，循环翻译EGFR的缺失可减弱致瘤性及增强抗GBM的能⼒。作者鉴定了内源性循环翻译蛋⽩，并提供瘤针对循环翻译EGFR可以提⾼靶向EGFRGBM效率的临床证据。
08
PTEN缺失导致蛋⽩酶体降解：胶质母细胞瘤⼀种新弱点
编译：程传东
胶质母细胞瘤（GBM）是成⼈最常见的原发性脑肿瘤，中位⽣存期约为15个⽉，因此需要更有效的GBM⽅法。对GSCs⾏⾼通量药物筛选，然后对5个确定的原始“靶点”进⾏剂量-反应分析。通过遗传和药理学实验证实了PI3K/mTOR 对蛋⽩酶体抑制剂（carfilzomib）的依赖性。蛋⽩酶体抑制反应信号来源于蛋⽩质组学和⽣物信息学分析。利⽤3D GBM类器官和临床前原位模型确定其作⽤的分⼦机制。发现GSCs对蛋⽩酶体抑制⾼度敏感，这是由于其依赖于蛋⽩合成速率的增加和⾃噬的丧失，与PTEN的丧失和PI3K/mTOR通路的激活有关。相⽐之下，抑制⾃噬和蛋⽩酶体可增强表达PTEN的GSCs的细胞毒性。最后，蛋⽩酶体抑制特异性地增加3D GBM类器官中的细胞死亡标记物，抑制肿瘤⽣长，并增加GSCs原位移植⼩⿏的存活率。由于PI3K/mTOR通路的⼲扰发⽣在近50%的GBM中，这些发现表明，这些肿瘤中有相当⼀部分可能容易受到蛋⽩酶体抑制。总⽽⾔之：由于蛋⽩质合成率⾼和⾃噬缺乏，蛋⽩酶体抑制是蛋⽩酶体成瘾GBM的⼀种潜在策略。
09
在胶质母细胞瘤模型中，抑制蛋⽩磷酸酶2A增加蛋⽩精氨酸甲基转移酶5抑制的抗肿瘤效果
编译：冀培刚
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后差，尽管进⾏了积极的标准，即最⼤限度的⼿术切除，并进⾏放疗和化疗，⽣存期也不到15个⽉。蛋⽩精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，通过组蛋⽩和⾮组蛋⽩上精氨酸残基的对称双甲基化来调节多种细胞功能。先前的研究报道了PRMT5在GBM中过度表达，其与患者⽣存率呈负相关。随后的研究证明PRMT5抑制可导致⼲细胞样GBM肿瘤细胞的凋亡和衰⽼，可作为GBM的药物靶点。蛋⽩磷酸酶2A（PP2A）是⼀种丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，通过其去磷酸化活性参与多种细胞功能的调节，包括细胞存活、细胞周期检查点和衰⽼，通常在肿瘤中失调，是⼀个潜在的靶点。LB100是PP2A的第⼀代⼩分⼦抑制剂，可使多种化疗和放疗耐药肿瘤（包括GBM、髓母细胞瘤和髓系⽩⾎病）致敏，导致细胞凋亡和/或有丝分裂破坏。本期作者报道了同时抑制PRMT5和PP2A的抗GBM效应。
研究结果表明，PRMT5和PP2A联合抑制⽐单独抑制PRMT5具有更⼤的抗肿瘤作⽤。PRMT5和PP2A的双重抑制可能是GBM的⼀种潜在的新策略。这是第⼀项测试PRMT5和PP2A同时抑制GBMNS效果的研究。PP2A抑制通过引起GBMNS中的坏死性细胞死亡增强PRMT5缺失的抗肿瘤效果。进⼀步研究评估PRMT5和PP2A抑制对抗肿瘤免疫的影响是有必要的，因为坏死性调亡与免疫反应相关，可促进抗肿瘤作⽤。
10
依赖NF-κB调控RSPR1的剪接体促进胶质母细胞瘤间充质表型的活化
编译：李晋虎、陈毅
由NF-кB激活诱导的胶质母细胞瘤（GBM）间充质（MES）表型是恶性肿瘤进展的拥有属性，临床效果不佳，在之前的分析中表明胶质母细胞瘤间充质有⼀个独特的选择性剪切（AS）模式，然⽽，其基本机制认不清楚。我们的⽬的是揭⽰剪接调控在胶质母细胞瘤中如何促进间充质表型。
我们通过筛选了参与胶质母细胞瘤NF-κB活化和间充质表型促进的新的候选剪接因⼦。通过体外和体内实验探讨RSRP1在胶质母细胞瘤中间充质中的功能。即：RSRP1通过介导剪接体组装调节胶质母细胞瘤间充质中的选择性剪切。⼀个RSRP1调节的选择性剪切事件导致跳过PAPR6外显⼦18形成截短的致癌PARP6-s。这种异构体不能有效的抑制NF-κB。剪接体和NF-κB抑制剂共同作⽤于培养的胶质母细胞瘤和胶质母细胞瘤的荷瘤⼩⿏，对胶质母细胞瘤间充质
丢番图制NF-κB。剪接体和NF-κB抑制剂共同作⽤于培养的胶质母细胞瘤和胶质母细胞瘤的荷瘤⼩⿏，对胶质母细胞瘤间充质的⽣长有协同作⽤。表明通过RSRP1依赖的剪接促进胶质母细胞瘤间充质表型。通过RSRP1相关剪接体因⼦靶向选择性剪切可能变成胶质母细胞瘤的有效⽅法。
三棱豆11
⼤⿇⼆酚以抗氧特性在胶质瘤中使NF-κB作为肿瘤抑制⼦发挥作⽤
编译：胡亚琴
转录因⼦NF-κB在多种癌症中促进肿瘤进展，NF-κB的精确调控能抑制GBM的重要致癌通路，但在临床上并没有适⽤的⽅法。在药物基因组学研究中发现，在⼀组转基因胶质细胞中，CBD能够使NF-κB作为肿瘤抑制⼦发挥作⽤。CBD在⼉童神经学中⽤为抗菌药物（Epidiolex-穿过BBB，据抗菌作⽤）随后作者团队在⼀组原发GBM⼲细胞样细胞（hGSC）对CBD的抗肿瘤作⽤进⾏研究。作者分别进⾏了药物基因组学分析、基因表达图谱、⽣化和细胞⽣物学等实验，并在⼈GBM数据库进⾏⽣信分析以及体内异种移植模型验证了他们的研究。
作者发现CBD促进NF-κB的RELA亚型与DNA之间的binding，抑制RELA-Ser-311的磷酸化（基因反式激活的关键位点）。并且发现通过抑制RELA-Ser-311磷酸化⽽增加的DNA的binding将介导hGSC的细胞毒性。hGSC中low-ROS对CBD敏感，其他肿瘤中high-ROS将block CBD诱导hGSC死亡；ROS⽔平将是对CBD敏感肿瘤的有效标志物。
建设项目经济评价方法与参数作者证实了临床药物将NF-κB转化为肿瘤抑制⼦，为GBM临床提供有效⽅法。
12
⾎脑屏障异质性限制抗EGFR抗体耦合剂（ADC）胶质母细胞瘤（GBM）的疗效
编译：李佩静
EGFR抗体耦合剂，Depatux-M，在GBM中具有良好前景，但最近相关临床试验均未能证明Depatux-M给GBM 患者带来⽣存获益，因此理解上述研究失败机制具有重要意义。本研究采⽤PDX模型，检测颅内肿瘤药物⽔平、定量分析EGFR表达⽔平以及⽐较Depatux-M全⾝给药和局部给药的疗效。结果显⽰，Depatux-M全⾝给药10例EGFR扩增的侧腹部PDX模型，9例具有⾮常好的疗效，其中8例⽣存超过1年，2例出现获得性耐药，1例因EGFR表达抑制驱动，1例出现新的EGFR短突变体⽚段，为Depatux-M 缺乏的抗原表位；相⽐之下，7例颅内PDX模型，接受Depatux-M 全⾝给药，仅2例有效；⽽⼈为破坏⾎脑屏障或肿瘤内注射给药可显著提⾼Depatux-MGBM的疗效。因此，研究者认为尽管 Depatux-M对GBM具有很⾼的敏感性，但脑肿瘤药物分布受限，可能是Intellance I 和II临床试验失败的关键因素。
13
时间、空间和遗传限制对⼩⿏NF-1视神经胶质瘤的模式和外显率的影响
笛卡儿积编译：杨涛
脑肿瘤是⼉童最常见的实体瘤，但对影响其发育的因素了解甚少。⼉童低级别胶质瘤（LGGs）尤其
显⽰与不同基因突变[例如BRAF基因组改变或神经纤维瘤病1型（NF1）基因突变]相关的独特时空定位，原因尚不清楚。NF1 LGG通常发⽣在⼉童的视通路（optic pathway gliomas；OPGs），可能来⾃于位于第三脑室区（TVZ）内的细胞。然⽽，导致其独特的时间模式和外显率的因素尚未得到充分的探讨。
本⽂对TVZ神经胶质祖细胞（NPCs）在⼩⿏脑发育过程中的变化进⾏了分析。对FACS分离的前体进⾏功能和分⼦差异评估。⽤基因⼯程⼩⿏分析了不同基因系Nf1突变对TVZ NPC特性的影响。明确了NF1视神经胶质瘤独特的时间模式和外显率反映了TVZ-NPC组成、祖细胞增殖的时间依赖性变化以及种系Nf1突变对TVZ-NPC扩增的差异影响。
14
TERT和DNMT1表达预测胶质瘤对地西他滨的敏感性编译：宋飞、付强
地西他滨（DAC）是FDA批准的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂，⽤于⾻髓增⽣异常综合征。此前发现DAC对
地西他滨（DAC）是FDA批准的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂，⽤于⾻髓增⽣异常综合征。此前发现DAC对具有异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的胶质瘤具有显著的抗肿瘤活性。基于这⼀临床
前期振奋⼈⼼的实验室结果，已经启动了⼀项临床试验，以全⾯评估DAC恶性胶质瘤的疗效和潜在的决定因素。作者将有活性的TERT和DNMT1分别转⼊IDH1突变型和野⽣型胶质瘤细胞系中，然后评估单独使⽤DAC或DAC与端粒酶抑制剂联合的胶质瘤细胞增殖率，并进⾏RNA测序、KEGG富集相关分析。研究显⽰DAC通过P21下调TERT，TERT和DNMT1⽔平是DAC后反应的潜在决定因素。
15
在胶质母细胞瘤中，BET抑制剂抑制⼲扰素诱导基因的表达并与HDAC抑制剂产⽣协同作⽤
编译：程传东
胶质母细胞瘤（GBM）是成⼈中最常见、恶性程度最⾼的原发性脑肿瘤，是最难的肿瘤之⼀，并且对当前的药物抵抗⼒很⾼。临床试验中单⼀药物的疗效不佳，这表明了联合对于改善这些肿瘤患者的预后是⾮常有必要的。本⽂的⽬标是通过⽤溴结构域和额外末端基序（BET）蛋⽩抑制剂⼲扰GBM细胞来确定新的药物靶点，以揭⽰可能的敏感药物。溴结构域和额外末端基序（BET）蛋⽩是表观遗传调节因⼦，与多种癌症中原癌基因的过度表达有关。近期的⼀项研究表明，⼀类靶向表观遗传改变的药物——BET抑制剂，似乎有希望成为新的抗肿瘤药。
本⽂结果表明（BETi）JQ1，⼀种具有出⾊⾎脑屏障（BBB）渗透性的⼯具药物，抑制了GBM模型中⼲扰素刺激基因（ISG）特征的表达，这与跨ISG的BRD4相结合。此外，由JQ1诱导的表达变化与组蛋⽩脱⼄酰酶抑制剂（HDACi）报道的特征相似。通过BETi和HDACi的组合，在降低GBM细胞活⼒⽅⾯显⽰出协同作⽤。
16
甲氯芬酯导致胶质母细胞瘤中细胞束缚的丧失和功能⽹络的解耦
编译：程传东、陈⼀楠
胶质母细胞瘤细胞在肿瘤微管（TMs）的基础上组装成⼀个合胞通讯⽹络。在这⾥，我们报道了肿瘤细胞形成TM的能⼒取决于转录细胞的可塑性，并依赖于轴突引导分⼦的表达。此外，我们发现甲氯芬酯（MFA）会导致基于TM的空间⽹络结构的功能和形态丧失。这种破坏是由MFA介导的通过缝隙连接抑制细胞间胞浆传输，以及粘附和轴突引导分⼦信号的下调导致TM长度减少，降低细胞与细胞接触的能⼒。胶质母细胞瘤通信⽹络的丢失伴随着对替莫唑胺）TMZ）反应中DNA修复所需基因上调的失败，最终导致对TMZ毒性介导的有效反应。促使MFA成为FDA批准的药物，这些发现有可能将基于TM靶向⽅法的想法从基础研究推向临床。
17
α1-抗胰蛋⽩酶促进胶质母细胞瘤的发⽣，并且可以维持胶质瘤⼲细胞的⼲性
编译：钞敏
GBM的发病率和复发率均居⾼不下，其中，侧脑室旁的胶质瘤患者预后更加不理想，但是其具体机制还不明确，有专家提出其中⼀个可能的原因是由于侧脑室富含脑脊液，包括⼤量调控基因以及化学物质影响肿瘤的⽣长以及。
为了探索上述机制，作者将胶质瘤患者的脑脊液共培养的GBM细胞和正常⼈的脑脊液共培养的GBM细胞进⾏转录组测序分析。本⽂揭⽰了侧脑室旁胶质瘤患者预后差的⼀个可能调控机制，通过转录组测序以及体内体外验证发现SERPINA3是肿瘤患者脑脊液促进肿瘤⽣长的⼀个重要分⼦，并且与胶质瘤⼲细胞的⼲性维持密切相关，具体的机制还需要进⼀步的探索。
18
胶质瘤的肿瘤细胞⽹络整合表现⼲性特征
编译：翟⽟龙
包括胶质母细胞瘤在内的恶性胶质瘤的特征为显著的细胞异质性，其中包括⼀个胶质瘤细胞亚，可
以通过整合⼊肿瘤微管连接的多细胞⽹络⽽变得⾼度耐药。结合染料染⾊、双光⼦显微镜、FACS分选、分⼦谱分析和基因报告研究，作
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