基质金属蛋白酶（MMPS）及组织抑制剂（TIMP）基因多态性与COPD的关系 摘要】 慢性阻塞性肺部疾病(COPD)是以气流受限不完全可逆，呈进行性发展的肺部疾病，其确切的病因尚不清楚，但近年的研究主要是将其偏向炎症方面，切倾向于蛋白酶与抗蛋白酶失衡学说。本文将对蛋白酶与抗蛋白酶失衡与COPD的关系做一综述。【关键词】MMPS 基因多态性 COPD 近年来对COPD的研究很多，主要是肺部对烟雾等有害气体和有害颗粒的异常炎症有关。如：吸烟、职业粉尘和化学物质、空气污染以及感染因素，还有教科书中所提及的遗传性a-抗胰蛋白酶缺乏症、弹性蛋白酶和抗弹性蛋白酶失衡等学说，氧化应激、炎症机制和其他因素。而这些因素的最终结果表现气道壁增厚、狭窄、变形、僵硬，导致气流受限[5]、平滑肌肥大增生及以胶原为主的气道重塑。 1 COPD发病的相关因素 1.1 吸烟致气道重塑与COPD 吸烟是COPD发病的重要因素。李少文[1]等研究显示：吸烟每增加一个等级，肺功能FEV1/FVC可减少5.6%，吸烟的程度决定了肺功能的变化，而MMP-9浓度每增加1ng/ml,肺功能FEV1/FVC可减少7.0%，这说明MMPS决定吸烟COPD 患者的严重程度。Russel等在C变异系数法
羟基酪醇
OPD吸烟患者的肺泡巨噬细胞中检测出MM-9和TIMP-1的活性及含量均比健康吸烟者和不吸烟者高。这些足以证明，吸烟促进炎性细胞释放基质金属蛋白酶，进而影响肺功能，导致COPD进行性加重。 1.2 氧化应激致气道重塑与COPD 有很多研究已经证实COPD患者的氧化应激增加。氧化物主要包括：超氧阴离子、羟根（OH）、次氯酸（HClO）、H2O2 和NO等，其主要是直接作用并破坏许多生化大分子如：蛋白质、脂质、核酸等，导致细胞功能障碍或者是细胞死亡。还有最近备受关注的是破坏细胞外基质，引起蛋白酶-抗蛋白酶的失衡。陶学芳[2]等在COPD并发肺动脉高压（PAH）者尿中8-iso-PGF2α水平与血清MMP-9水平的相关性。实验中得出结论：COPD患者尿8-iso-PGF2α和血清MMP-9水平升高与并发中-重度PAH密切相关。本实验说明通过影响肺血管重建起作用，证明COPD患者氧化应激增加可促使MMP-9合成和分泌。尽管这样的实验还有很多，但归根结底说明氧化应激可以导致肺组织破坏，引起蛋白酶及抗蛋白酶失衡。 1.3 炎症致气道重塑与COPD 众所周知，COPD的特征性改变即：气道、肺实质、肺血管的慢性炎症。而参与炎症的细胞以中性粒细胞，巨噬细胞及淋巴细胞为主，其中，COPD发生的最重要环节是中性粒细胞的活化与聚集，它们通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶、中性粒细胞组织蛋白酶G、中性粒细胞蛋白酶3以及更加重要的基质金属蛋白酶引起慢性粘液的高分泌状态，同时破坏肺实质，进而引起COPD的发生。近年来也有很多证据表明在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者气道中性粒细胞弹力酶与肺组织Elafin表达的关系及意义。徐晓艳，周向东[3]等通过底物检测法、ELISA法及Dot-Blot印迹杂交分别检测正常肺组织和COPD患者肺组织支气管肺泡灌洗液(BALF)中，中性粒细胞弹力酶（NE）活力、Elafin含量及肺组织Elafin mRNA水平。结果显示：COPD组BALF中NE活力单位与正常组相比较明显增高(P＜0.05)，COPD组Elafin mRNA与正常组相比较亦见明显增高(P＜0.01)，NE活力单位与引afin mRNA呈显著正相关(r=0.61,P＜0.05)。但COPD组BALF中Elafin含量与正常组相比并未见明显升高(P＞0.05)。我们不难看出，炎症细胞的参与，导致的蛋白酶增多，破坏了气道正常结构，肺组织血液供应减少，弹力纤维网破坏，进而为细菌感染增加条件，加重COPD的发展。
1.4 蛋白酶与抗蛋白酶失衡致气道重塑与COPD
很早之前就有学者提出ɑ1-抗胰蛋白酶学说，证明COPD的发生、发展是由于蛋白酶水解后损伤、破坏肺组织所致。但近年对基质金属蛋白酶与抗蛋白酶失衡的研究在COPD的
发病机制中颇受关注。MMPS及TIMPS是调节细胞外基质代谢平衡的主要介质，正常生理情况下，气道细胞外基质降解及合成处于动态平衡状态，而MMPS/TIMPS的失衡可能是引起气道细胞外基质平衡紊乱的主要原因。因基质金属蛋白酶（MMPS）具有底物特异性，几乎能降解ECM的所有基质蛋白成份包括分解弹性蛋白，胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ以及明胶。它是目前唯一能使胶原纤维变性降解的酶。其降解细胞外基质时，主要在毛细血管内皮基底膜上打孔，使炎性细胞从外周循环聚集到炎症区。同时，还能降解对炎性细胞具有趋化作用的细胞外基质片段如LN、FN、vitrnectin、Ⅰ、IV型胶原等，激活趋化因子C-X-C和其它中性粒细胞趋化因子，促进炎性细胞浸润[6]。邓星奇等[4]通过随机收集26例住院COPD急性加重期及后稳定期患者和16例健康人对照组的痰,对痰细胞悬液计细胞总数,离心痰作细胞涂片瑞氏染后行分类细胞计数;采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测痰上清液MMP-9、TIMP-1水平，结果表明在COPD的发病中存在MMP-9/TIMP-1的失衡。而在慢性支气管炎患者的诱导痰中MMP-9/TMP-1的比值较对照组下降，且与FEV1呈正相关，表明TIMP-1增多足以抑制MMP-9对气道细胞外基质的降解作用。同时，TIMP-1过多可促进胶原等细胞外基质在气道壁沉积，使气道壁增厚、纤维化、导致管腔狭窄和不可逆性气流阻塞。因此MMP-9/TIMP-1的失衡在气道细胞外基质重塑中起重要作用。
综上，可表明能引起COPD的发生最终结果即通过各种因素致肺部炎症性病变，继而引起通气功能障碍及后期换气功能障碍，致细胞外基质（ECM）过度沉积，引起气道重塑。所以，MMPS/TIMP的失衡有可能是COPD的主要发病机制。
2 MMPS/TIMP 与 COPD 的
目前，随着对MMPS/TIMP研究的不断深入，发现MMPS与许多重要疾病有关，如动脉粥样硬化、肿瘤的生长转移、关节炎、肺气肿、哮喘等。因MMPS在人体内可通过氧自由基、血浆纤溶酶、血浆激肤释放酶、组织蛋白酶等被激活[7]。如抗氧化剂NAC可提供谷肤甘肤(GSH)，清除氧自由基，具明显的抗炎作用，同时抑制活性蛋白(AP)-1，从而减少MMP-2、9的表达[8，9]。Hautamaki等通过去除大鼠的MMP-12基因，可以防止烟雾导致的肺气肿形成。Corbe1 M[10]等在博莱霉素所致肺纤维化大鼠模型中，腹腔注射MMP合成抑制剂BB-94，15天后发现肺组织中羟脯胺酸含量较未用BB-94者显著降低，BALF中巨噬细胞和淋巴细胞数减少，MMP-9、MMP-2及TIMP-l含量均显著降低，表明MMPS抑制剂可使MMP-9及TIMP-1均降低，以调节二者失衡，防治肺纤维化形成。故MMPs抑制剂在今后的中发挥着重要的作用。
3 展望
MMPS参与肺气肿形成的机制尚不完全清楚，但故与 COPD 的发生发展关系密切。根据众多的实验研究表明： MMPS能降解气道和肺的 ECM 和基底膜，所以我们可以通过在炎症早期阶段抑制MMPS，将有可能逆转整个病理过程。而去除个别MMPS基因及转基因的实验结果强烈支持这一观点。因此，其特异性抑制剂 TIMP 将来可能在 COPD 的干预中发挥重要作用。所以深入研究 MMPs在 COPD 中的作用，可能为COPD 提供一条新的途径［9］。
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参 考 文 献
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[2]陶学芳，杨金荣，郑晓燕等.慢性阻塞性肺疾病患者氧化应激与血清基质金属蛋白酶9的关系及其在并发肺动脉高压中的作用[期刊论文].浙江医学，2010，32（12）.
[3]徐晓艳，周向东.COPD患者气道中性粒细胞弹力酶活性与肺组织Elafin表达的关系及意义.临床肺科杂志，2005（01）.
[4]邓星奇等.基质金属蛋白酶及其组织抑制剂与慢性阻塞性肺疾病气道炎症的关系.中国临床医学，2007年14卷03期：316-319.
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