2017年美国重症医学会与欧洲重症医学会联合发布脓毒症和脓毒性休克国际指南，并给出脓毒症3.0定义，即因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[1]。新的定义较以前版本强调了脓毒症患者的严重状态，即感染所导致的宿主产生内稳态失衡、多器官功能障碍。脓毒性休克是指在脓毒症基础上，出现持续性低血压，在大量液体复苏后仍需血管活物来维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以及血乳酸浓度>2 mmol/L。休克状态时，血管舒张和毛细血管扩张、血管渗漏与麻痹，最终导致难治性休克的发生[2]。脓毒症及脓毒性休克是目前尚待解决的重大医疗问题，严重影响患者的生命健康，每年全球有数百万人被诊断为脓毒症，其中1/6~1/3的患者死亡，这给临床工作者带来了巨大挑战。指南中建议，对于脓毒症的应采取早期识别、早期干预、早期以目标为导向的液体复苏疗法、抗菌药物、无创或有创的生命体征监测以及血管活物使用等方法；强调若早期即在脓毒症发生几小时内迅速进行干预，可以很大程度上改善脓毒症患者的预后，降低病死率。关于血管活物的选择，指南中建议首选去甲肾上腺素，而非其他种类的升压药，它能升高血管平滑肌细胞内钙离子浓度，增加平滑肌的张力，提高MAP；其他肾上腺素能药物还有多巴胺、肾上腺素，这两种药物的使用需要格外关注脓毒症患者的
可靠性分析
心率变化[3]。另外，可能存在对去甲肾上腺素无应答的患者，常常需要联合其他血管活物共同。但血管活物的大剂量使用会导致不良反应的发生，包括增加心肌耗氧量、心律失常、甚至导致
外周组织和重要器官缺氧。指南推荐当使用去甲肾上腺素后MAP仍不达标的患者，建议联合使用血管升压素，但血管升压素的使用有潜在导致低钠血症、肺血管收缩等不良反应发生的风险[4,5]。脓毒症现有的方案并未有效降低患者病死率，仍需要寻求新的药物，为脓毒症及脓毒性休克患者提供新的可能[6]。亚甲蓝作为一种传统的高铁血红蛋白的还原剂，近年来在临床中的作用逐渐被发掘；此外，亚甲蓝作为一种非肾上腺素能血管升压药，在各种原因导致的休克中也发挥着重要作用，其主要机制为抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成并降低其活性，改善重要器官的血流灌注。近年来，亚甲蓝纠正脓毒性休克血流动力学紊乱的作用备受关注，其脓毒性休克的作用机制、时间窗、给药方式以及不良反应等研究不断深入，现就亚甲蓝对脓毒症及脓毒性休克作用的研究进展进行综述。
1 脓毒性休克发生的相关分子机制
选矿学1.1 诱导型一氧化氮合酶-NO-可溶性鸟苷酸环化酶/环磷酸鸟苷（induced nitric oxide synthase-NO-soluble guanosine cyclase-cyclic guanosine monophosphate，iNOS-NO-sGC-cGMP）信号转导通路：
iNOS-NO-sGC-cGMP信号转导通路在脓毒性休克发病机制中具有重要地位。炎性介质如细胞因子、白细胞介素（interleukin，IL）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等激活iNOS，进而产生大量的
NO，NO作为信号分子调节基因的转录和mRNA的翻译过程参与神经递质的传递，同时参与血管张力的调节以及在休克的病理状态中发挥重要作用。NO通过激活sGC进而产生cGMP发挥效应，其效应为使血管平滑肌明显舒张，进而引起体循环阻力下降，血压下降，最终导致休克发生[7]。若能阻断此信号通路的某个环节，即可为脓毒症提供解决方案。亚甲蓝作为sGC的强抑制剂，可同时抑制iNOS和NO，逆转脓毒性休克的血流动力学，改善心功能，增加重要器官灌注和氧合，降低动脉血乳酸浓度以及显著提高患者生存率，为脓毒症提出更优的选择[8]。
1.2 氧化应激与炎症反应：
脓毒症发生时，机体内毒素激活的炎症反应及炎性介质会导致氧化呼吸链过程中活性氧（reactive oxygen species，ROS）增多。细菌毒素LPS可增加一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的表达，同样导致ROS产生增多[9]。氧化应激通过增加炎性介质的释放进而激活核转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），NF-κB是炎症反应的核心，是具备多项转录调节作用的转录因子，在脓毒症的炎症反应中具有重要作用。本课题组前期研究发现，抑制内质网应激能够调节NF-κB活性，减轻炎症反应，抑制细胞凋亡，提高机体对细菌的
清除率[10]。在前期实验中利用硫氧还蛋白-1（thioredoxin-1，Trx-1）抑制内质网应激，用盲肠结扎穿孔术（cecal ligation and puncture，CLP）制备脓毒症动物模型，结果显示，Trx-1转基因脓毒症小
鼠存活时间较野生型脓毒症小鼠明显延长[11]。抑制内质网应激，降低NF-κB 活性能够减轻脓毒症小鼠肺损伤、肺水肿，减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-1β的释放，对脓毒症的具有重要意义[12]。
安徽省经济委员会2 亚甲蓝的临床应用
亚甲蓝本身是一种染剂，研究表明亚甲蓝还具有抗氧化功能，它会因血红蛋白浓度不同显示出双重效应：低浓度的亚甲蓝可以将三价的高铁血红蛋白还原成二价的正常血红蛋白，用于高铁血红蛋白血症；高浓度的亚甲蓝可将二价的正常血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，由于高铁血红蛋白易与氰根离子结合，且在数分钟后解离，因此能短暂用于中毒[13,14]。
亚甲蓝的镇痛作用在临床中被广泛应用。有研究显示，将亚甲蓝与盐酸分别注入硬膜外腔，二者的镇痛效果并无差异；且与相比，亚甲蓝的不良反应较少[15]。近年来有关亚甲蓝用于肛肠手术镇痛的研究一直在持续，其机制可能是神经组织与亚甲蓝有较强的亲和力，使用亚甲蓝后能够破坏末梢神经髓质，而髓质恢复需要30 d，故亚甲蓝可以起到较长时间的镇痛作用。亚甲蓝还具有抗菌和抗病毒的作用。利用亚甲蓝的光化学效应可对血液中的细菌进行灭活，其机制为带有
全国人大法工委
抽象函数阳离子的亚甲蓝易与带负电荷的微生物表面的脂蛋白和磷酸结合，在光照条件下，产生单态氧和自由基进行杀菌。在一定条件下，亚甲蓝可以与病毒核酸相结合，并使核酸链断裂，阻止其复制，从而达
到灭活病毒的效果。
亚甲蓝还能利用其细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞，可用于脑肿瘤的，对食管癌及肝癌肿瘤细胞都有抑制作用，且其对癌细胞的杀伤作用与细胞的亲和力及作用时间相关。有研究表明，亚甲蓝可以抑制超氧化物歧化酶来调节多种淀粉样蛋白的聚集，显示了其对于神经系统退行性疾病的可能性[16]。
3 亚甲蓝在脓毒症及脓毒性休克中的应用
3.1 亚甲蓝在脓毒症及脓毒性休克中的疗效：
亚甲蓝能有效改善脓毒症及脓毒性休克患者的血流动力学，纠正患者的休克状态。一项随机双盲对照试验显示，试验组脓毒性休克患者在15 min内静脉输注2 mg/kg亚甲蓝，2 h后每小时在2 mg/kg的基础上分别增加0.25、0.5和1倍的剂量持续静脉输注；对照组则给予等量安慰剂。6 h后试验组患者的MAP、体循环阻力指数（systemic vascular resistance index，SVRI）较基础水平显著增加；另外，亚甲蓝可使去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺的使用剂量减少87%、81%和40%[17]。而且亚甲蓝在改善血流动力学的同时，并不影响机体的其他生化指标。亚甲蓝在脓毒症患者肠道再灌注试验中能保留胃肠道的
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