纪超1宋玉玲2刘长梅2银
1.滨州医学院临床医学院，山东滨州256603；
2.滨州医学院附属医院内分泌与代谢病科，山东滨州256603
［摘要］糖尿病肾病(DN)是指在已知诊断为糖尿病(DM)的患者，排除泌尿系感染以及病因明确的肾脏疾病，尿白蛋白排泄率(UAER)>300mg/24 h和肾功能检测指标的下降。DN是DM常见的微血管并发症，寻灵敏性及特异性较高的生物学标志物有助于早期诊断DN，从而做到DN的早期，进而改善患者预后。本文将基于肾小球和肾小管损伤、氧化应激和炎症以及蛋白组学等多方面总结和讨论生物学标志物在DN早期诊断中的研究进展，旨在为相关领域研究者们提供DN目前的研究现状，以期生物学标志物可以早日用于临床工作中遥 咲键词］糖尿病肾病；生物学标志物；微量白蛋白尿；研究进展
［中图分类号］R587.2［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2021)4(a)-0036-04
Research progress of biomarkers in early diagnosis of diabetic nephropathy JI Chao1SONG Yu-ling LIU Chang-mei2银
1.College of Clinical Medicine,Binzhou Medical UniversiLy,Shandong Province,Binzhou256603,China;
2.DeparL-
menL of Endocrinology and MeLabolism,Binzhou Medical UniversiLy HospiLal,Shandong Province,Binzhou256603, China
［Abstract］DiabeLic nephropaLhy(DN),defined as urinary albumin excreLion raLe(UAER)>300mg/24h and declining renal funcLion in a paLienL wiLh known diabeLes melliLus(DM)in Lhe absence of urinary LracL infecLion or any oLher renal diseases.DN is a common microvascular complicaLion of DM.Searching for biomarkers wiLh high sensiLiviLy and specificiLy is helpful for early diagnosis and LreaLmenL of DN Lo improve Lhe prognosis of paLienLs.In order Lo provide researchers wiLh Lhe currenL research sLaLus of DN,Lhis paper will summarize and discuss Lhe research progress of biomarkers in Lhe early diagnosis of DN based on glomerular and Lubular injury,oxidaLive sLress,inflammaLion and pro-Leomics,hoping LhaL biomarkers can be used in clinical work as soon as possible.
［Key words］DiabeLic nephropaLhy;Biomarker;Microalbuminuria;Research progress
据统计,2000年全世界糖尿病(diabefes melliLus, DM)患者约达到1.71亿人(2.8%)，估计至2030年，全世界将达3.66亿人(4.4%)[1]。在我国糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN冤是慢性肾脏疾病常见的发病原因之一，也是常见的可以导致肾脏衰竭的病因。以往认为微量白蛋白尿(microalbuminuria,MA)和肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)是DN危险分级和检测疾病进展的重要检测标准，然而许多研究对其早期预测价值提出质疑。随访10年的前瞻性研究显示起初以MA预测有80%的1型DM患者可能患有DN，最终只有30%的患者患有DN[2]O有研究表明当临床发现MA时，肾小球基底膜的高级结构可[作者简介]纪超(1995-)，女，滨州医学院临床医学院内分泌与代谢病学专业2019级在读硕士研究生，研究方向：内分泌与代谢病
银通讯作者：刘长梅(1970-)，女，硕士，教授，科主任，研究方向：内分泌与代谢性疾病能已经发生改变[3]o DN早期诊断可以明显改变患者预后，然而晚期则发展为终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)。因此寻能预测DN早期诊断的生物学标志物有重要意义。本文对近些年来发现的可以早期诊断DN的生物学标志物进行综述。
1与肾小球功能障碍有关的标志物
肾小球滤过屏障的受损可影响肾小球的滤过功能，导致某些蛋白可在肾小球滤过屏障滤出。尽管MA 的排泄仍然是临床诊断肾小球损伤的金标准，最近研究发现许多其他尿蛋白可在检测出MA之前出现。1.1 GFR
GFR是反映肾脏排泄功能的最佳指标，反映GFR 的金标准是菊粉和51Cr-EDTA的血浆清除率，然而二者检测耗时耗力，因此目前使用血清肌酐清除率来反映GFR，但是其在肾功能改变的早期敏感性较差。胱抑素C(CysC)是一种低分子量蛋白质，能从滤过屏障完全自由滤过，并可被肾小管全部重吸收或分解,
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不能完全返回血液冀研究表明,CysC的水平与GFR 和血清肌酐有良好的相关性，比血清肌酐更加敏感和特异地反映滤过率微小的变化［5］。
1.2尿转铁蛋白(transferrin,TER)
TER是一个分子量比白蛋白分子量略大的蛋白，其所含的电荷量比糖化白蛋白低，因此不易被肾小球滤过膜排斥问。研究显示,DM患者与健康对照组相比，在可以检测到尿蛋白之前,DM患者TER升高，且TER升高水平与尿白蛋白排泄率(urinary albumin ex-creLion rate,UAER)相平行［7］，这提示TER可以作为预测MA发生的指标。
1.3郁型胶原蛋白
郁型胶原蛋白是系膜基质以及肾小管和肾小球基底膜的正常组成部分。Araki等冈研究发现在无蛋白尿
患者和早期糖耐量受损的患者中都有尿郁型胶原蛋白升高的现象，这表明尿郁型胶原蛋白可以预测早期肾损害，且尿郁型胶原排泄与UAER的程度、DM 的持续时间、血压和血清肌酐水平密切相关。
1.4铜蓝蛋白
铜蓝蛋白的分子量较小，在铜和铁的代谢中发挥重要作用。研究发现在铜蓝蛋白排泄增加的DM患者中，进展为MA的发生率明显上升，铜蓝蛋白排泄的增加对于MA有预测作用％该研究也表明，与健康对照组相比，糖耐量受损和DM患者铜蓝蛋白的排泄量都有所增加。
2与肾小管功能障碍有关的标志物
前些年关于DN的研究主要集中于肾小球，近些年来发现近端肾小管是DN发生发展的一个关键环节，提出“糖尿病性肾小管病变”的相关概念［10］遥最近发现，抑制近端小管(PT)葡萄糖转运(通过SGLT2)对DM患者具有肾保护作用，提示肾小管在DN中的潜在作用［11］遥以下对肾小管损伤的早期生物学标志物进行阐述。
奥鸟2.1中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白渊neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)
NGAL主要存在于中性粒细胞的颗粒中，由于其低分子量,NGAL大部分能通过肾小球滤过屏障，并在肾小管的近端处被重新吸收；当肾小管功能改变时，其在肾小管重吸收减少并且上皮细胞分泌增多, D
M患者与健康对照者相比,DM患者的尿NGAL排泄明显升高，且升高水平与UAER和GFR水平及肾损伤程度有相关性［12］遥
2.2N-乙酰-茁-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-b-d-glucosaminidase,NAG)
N乙酰氨基葡萄糖苷酶为存在于肾小管的溶酶体酶问。在无蛋白尿的DM患者，就可检测到尿NAG 水平的异常，尿NAG水平与肌酐清除率呈负相关，ROC曲线显示尿NAG在反映肾损伤方面比血清肌酐具有更高的敏感性［14］遥
2.3肾损伤分子1(kidney injury molecule1袁KIM1)
KIM1是在近端肾小管顶端膜上表达的跨膜蛋白，当肾小管受损时，其外功能区解离并释放至肾小管，与肾小管萎缩和间质纤维化相关。在正常细胞中无法检测出，但在急性和慢性肾损伤的患者中其表达明显上调问。Nielsen等［呵进行的3年前瞻性干预试验发现，尿KIM-1和NGAL水平高的1型DM患者GFR下降更快。
2.4肝型脂肪酸结合蛋白(liver-type fatty acid binding protein,L-FABP)
L-FABP是细胞内载体蛋白，参与游离脂肪酸代谢，可反映慢性肾脏病的预后。不同程度蛋白尿水平的1型DM患者和健康对照组的研究中，尿L-FABP 排泄量明显的高于对照组，且其增高水平与UAER水
平一致［17］遥
2.5视黄醇结合蛋白(retinol binding protein,RBP)
目前认为尿RBP是近端肾小管功能障碍的一个敏感的生物标志物。已有研究表明，与对照组相比，DM患者的尿RBP含量以及血清RBP水平均有增高,DM患者尿RBP排泄水平升高与DM患者蛋白尿的严重程度相关，尿RBP排泄率与尿白蛋白与肌酐比值、DM病程、尿NGAL量呈正相关何。
2.6FE-Mg
FE-Mg是肾小管细胞损伤过程中高能ATP(镁结合)分解释放的镁，与肾小管间质的纤维化和肾小管周围毛细血管血流量的减少有关。FE-Mg与DN的临床严重程度相关，还被证明与肾小管周围毛细血管血流量减少程度呈负相关［19］，因此可以反映肾脏损伤程度。
2.7水通道蛋白5(AQP5)
水通道家族成员主要在泌尿道浓缩机制和腺液分泌中发挥作用，在正常的肾脏组织表达很少或不表达。尿AQP5/肌酐与GFR呈负相关，在没有出现MA 时，尿AQP5就已升高。因此可以和其他标志物联合预测DN及其预后㈣。
3与氧化应激及炎症反应有关的标志物
近年来有研究表明，氧化应激和炎症反应也在DN的病理生理过程中有影响，而不是作为疾病发生的结果叫
3.18—羟基脱氧—鸟苷(8-oxo-7,8—dihydro-2,-de-oxyguanosine袁8-OHdG)
8-OHdG是ROS诱导核和线粒体DNA中鸟嘌呤CHINA MODERN MEDICINE Vol.28No.10April2021|37
综述.中国当代医药2021年4月第28卷第10期
碱8-羟基化后由特异性酶切导致的DNA损伤的产物。由于8-OHdG在没有进一步改变结构的情况下被排泄到尿液中，其尿液浓度可作为氧化应激的指标。在DM患者中尿8-OHdG的水平与DN的严重程度有关[22]o
3.2高级糖基化终产物渊AGEs)
AGEs与DM并发症的发病有关。戊糖苷是AGEs 形成和积累的标志。研究发现DM患者组的尿戊糖苷量明显高于对照组，并与血糖控制程度相关；与对照组相比，微量及大量白蛋白尿组尿戊糖苷排泄明显升高㈣。
3.3琢―1—酸性糖蛋白渊orosomucoid袁or琢一1-acid glycoprotein,AGA)
AGA是一种主要由肝脏产生的单链多肽，在某些细胞因子的刺激下释放。数据表明在DN早期尿AGA升高，与正常组相比,MA组患者的血清AGA水平明显增高，并且与UAER相关叫
3.4谷胱甘肽转移酶(glutathione s-transferase袁GST)
小说春GST是一种参与细胞解毒的酶，通过将有毒疏水化合物与谷胱甘肽结合，促进毒素的灭活和排泄。Jiang等㈣研究结果表明，链脲佐菌素诱导的DM大鼠GST表达水平明显高于对照组。研究表明2型DM伴和不伴肾病患者GST活性均显著高于对照组，且与DN分期密切相关，提示GST可能是早期DN的潜在生物标志物㈣。获得性遗传
4蛋白质组学
蛋白质组学是对蛋白质组的研究，反映基因组中的蛋白质含量。近年来，这些方法作为疾病早期诊断的潜在重要工具引起人们的注意，因为它们允许同时检测多种尿蛋白和血浆蛋白的模式。鉴于2型DM的复杂发病机制，期望单一的生物标志物能为疾病的预测提供足够的敏感性和特异性。触珠蛋白的主要作用是与游离血红蛋白结合，结合后可被单核-巨噬细胞系统清除，使机体得到保护从而不会出现亚铁血红素驱动的氧化应激反应o研究表明出现增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的DM患者出现的尿触珠蛋白可作为MA的补充，可以辅助判断2型DM患者的肾功能旳。
5总结
在我国DN是慢性肾脏疾病常见的发病病因之一，也是肾衰竭较为常见的原因之一。目前研究集中在生物标志物上，这些标志物可以提供更高的敏感性和更早的检测，有利于早期干预，进一步延缓DN的发展进程。虽然生物标志物研究正在推进，但上述生物学标志物是否可用于临床工作中，需要更进一步大规模的临床观察研究。
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(收稿日期：2020-09-03)
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(收稿日期：2020-09-09) CHINA MODERN MEDICINE Vol.28No.10April2021|39
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