WorldPsychiatry：精神分裂症中的多巴胺和谷氨酸信号通路 谷氨酸和多巴胺系统在神经元信号方面发挥着不同的作用，但两者都被认为对精神分裂症的病理生理学有很大贡献。本文作者将这两个信号系统与精神分裂症的病因联系起来进行研究。作者研究了来自尸检、临床、药理学和神经影像学的证据。药理学和临床研究表明这两个通路都与精神分裂症有关，而多巴胺系统的体内成像一致确定精神分裂症中纹状体多巴胺合成和释放能力升高。谷氨酸系统的成像和多巴胺系统在其他方面的研究产生了不太一致的 结果，单角钢这可能是由于方法学限制和疾病的异质性。越来越多的证据表明，精神分裂症的遗传和环境风险因素是谷氨酸能和多巴胺能功能破坏的基础。然而，虽然遗传影响可能直接导致谷氨酸功能紊乱，但很少有遗传风险直接牵涉到多巴胺系统，这表明多巴胺信号的异常可能主要是由其他因素引起的。作者讨论了这两个系统相互作用的神经回路，以及它们的中断如何导致精神病症状。作者还讨论了现有方法的运作机制，以及最近的研究如何突出了开发新型药物疗法的机会。最后，考虑了该领域尚未解决的问题，包括在精神分裂症中谷氨酸和多巴胺功能的性质方面仍有哪些未知因素，以及在开发新疗法方面需要取得哪些进展。本文发表在World Psychiatry杂志。关键词 精神疾病，精神分裂症，多巴胺，谷氨酸，抗精神病药物，纹状体，bdm
NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体，D2受体，D1受体，背外侧前额叶皮层，GABA中间神经元，，，认知症状 精神分裂症是一种严重的精神障碍，其特征包括阳性症状，如妄想和幻觉，和阴性症状，如缺乏动力和社会退缩，以及认知症状，如工作记忆和认知灵活性方面的缺陷。这种疾病造成了巨大的医疗保健费用，并且与平均约 15 年的预期寿命缩短有关。 抗精神病药物是在50多年前偶然发现的，但又过了十年左右，多巴胺拮抗作用才被证明是其临床有效性的核心。随后，更多的证据表明多巴胺系统与精神分裂症的病理生理学有关，而且所有获得许可的 精神分裂症方法都主要通过对多巴胺D2受体的拮抗作用来进行，这一点至今仍是事实。 然而，尽管多巴胺系统在精神分裂症的机理中发挥着核心作用，但也越来越清楚，这一系统的功能障碍可能不足以解释若干现象。特别是，多巴胺阻断并不是阴性和认知症状的有效方法，在相当一部分病人中，它也不能改善阳性症状。因此，人们的注意力已经转向其他的神经化学靶标。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。一个特定的谷氨酸受体，即N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂会诱发精神病症状，这一发现导致了大量的研究将谷氨酸系统与精神分裂症的病理生理学相联系。 在本文中，作者回顾了有关精神分裂症中多巴胺和谷氨酸功能的证据。调查了来自临床、遗传和药理学研究的发现，尸检研究的证据，以及描述病人功能特点的神经影像学研究结果。作者讨论了这些系统的失调如何导致神经疾病的症状，以及与它们的药理调节有关的可能性。然后探讨这种失调的基础是什么，以及这两个系统之间的相互作用，最后考虑该领域的未决问题。
多巴胺 多巴胺最初被认为是酪氨酸和去甲肾上腺素合成途径上物生物学活性的中间化合物。然而，A. Carlsson等人的研究表明，多巴胺耗竭会抑制运动，而这种作用可以在施用多巴胺前体L - DOPA作用后逆转。这证实了该分子本身具有重要的生物学意义。 多
巴胺能功能障碍可能在精神病症状的发展中发挥作用，这是关于精神分裂症病理生理学的一个长期存在的假设。下面，我们将讨论精神分裂症患者多巴胺功能障碍的证据，然后再考虑可能导致精神病症状的原因，以及多巴胺调节发挥作用的机制。 精神分裂症中多巴胺功能障碍的间接证据动物模型 精神分裂症的啮齿动物模型对于研究可能与病理生理学相关的分子机制和测试新的干预是有用的。多巴胺能过度活跃的一个典型模型为反复服用。这已被证明会诱发一些在精神分裂症患者症状，如冲动前抑制减弱、刻板行为、认知灵活性和注意力受损。考虑到导致多巴胺释放，并且上述效果可以通过多巴胺拮抗剂的使用得到改善，这为多巴胺在行为中的作用提供了间接证据，被认为是精神病症状的因素。 另一个例子是在纹状体中过度表达多巴胺D2受体的转基因小鼠也表现出广泛的类似精神分裂症的行为。同样，在青春期早期向黑质插入酪氨酸羟化酶和鸟苷三磷酸(GTP)环水化酶转基因，可增加多巴胺合成能力，并与精神分裂症行为表型有关。 其他的例子并不直接针对多巴胺系统，但仍然与多巴胺能异常有关。甲基甲氧基甲醇醋酸酯(MAM)模型通过给怀孕大鼠使用MAM诱导海马神经发育中断，并伴有中纹状体多巴胺神经元放电率的增加。在一个环境危险因素模型中，断奶后被社会隔离的大鼠也与纹状体突触前多巴胺功能的增加有关。 总之，在动物模型中，有多种方法被用于诱导纹状体多巴胺信号增加，这些方法一致地产生类似于精神分裂症症状。
脑脊液和尸检研究 已有研究检测了多巴胺及其代谢物3,4-二羟基(DOPAC)和高香草酸(HVA) 在精神分裂症，包括外周和脑脊液(CSF)中的水平，给出了不一致的结果。这可能是由于这些水平是一个状态依赖的标志，以及抗精神病药物的效果。研究发现，脑脊液中的多巴胺、HVA和DOPAC水平只有在接受抗精神病药物的患者中才会增加，而药物停用后会减少。 对HVA的研究发现，与稳定的患者相比，急性复发患者的脑脊液和血浆中HVA含量更高。也有人认为，血浆HVA水平可能预测抗精神病药物的预后反应，这与影像学的发现有一些相似之处。 然而这种研究多巴胺系统的方法已经越来越不受欢迎。一个主要的缺点是测量距离感兴趣的多巴胺神经元较远。由于低多巴胺和高多巴胺能功能可能同时存在于个体中，因此需要一种允许解剖特异性的技术来理解变化的性质和定位。 早期的尸检研究表明，精神病患者的纹状体D2网上逛街受体水平可能升高，对7项尸检研究的meta-analysis表明，受体水平的升高具有较大的效应。然而，没有关于抗精神病药物个体的研究存在，而且大多数个体长期服用抗精神病药物，这导致D2受体上调。 尸检研究也检查了黑质，创造性思维的例子但在这些研究中，有关多巴胺功能的证据是不一致的。一些研究表明患者的酪氨酸羟化酶水平升高，但其他研究没有发现差异。其他研究发现黑质神经元核形态异常，多巴胺转运体(DAT)和囊泡单胺转运体(VMAT)基因表达减少，单胺氧化酶
A表达增加。 最近积累了大量的尸检样本，并应用了更复杂的分析方法，这可能会在不久的将来提高我们的理解。即使有了这些进展，尸检研究的缺点包括组织质量的异质性、大多数样本来自具有长期抗精神病药物使用历史的老年患者、临床表型的信息有限、死亡本身会导致广泛的神经生物学变化，这些变化可能会掩盖重要的差异。 而临床实验具有更大的潜力，包括更年轻的个体、无药物受试者，以及观察个体症状变化的能力，以及这些变化与药理学操作的关系。
多巴胺能刺激剂和拮抗剂的精神药理学 氯丙嗪和利血平对精神分裂症有效的发现发生在多巴胺验证为一种神经递质之前。直到20世纪70年代，抗精神病药物的临床效力才无可争议地与阻断多巴胺D2受体有关。此外，选择性D2拮抗剂与具有广谱活物的疗效相当，表明D2拮抗剂足以达到抗精神病药物的疗效。还有人指出，等增加多巴胺能神经传递的药物可诱发健康人的精神病症状，并加重精神分裂症患者的精神病症状。同样，帕金森病L‐DOPA已被发现在一些个体中诱发精神病症状。然而，虽然诱发的精神病以幻觉、妄想、偏执和概念混乱为特征，但与精神分裂症中观察到的相同形式的消极和认知症状并不相关。
间接调查结果摘要 以上讨论的结果提供了多巴胺系统异常功能导致精神病症状的证据(见表1)。然而，这些方法不能确定该功能障碍定位于大脑的哪个部位，而且在大多数情况下，不能提供与症状的直接联系。我们接下来讨论的方法，在体内成像的多巴胺系统，有潜力克服这些障碍。表1 精神分裂症中多巴胺和谷氨酸系统功能障碍的间接证据综述
多巴胺体内成像 磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)已经被用来表征体内多巴胺系统(表2)。PET提供了多巴胺系统的分子特异性，但这是以低于MRI的时间和空间分辨率为代价的。表2 精神分裂症中多巴胺和谷氨酸系统的影像学研究综述
核磁共振成像 尽管MRI缺乏直接成像多巴胺系统的能力，但最近的神经黑素成像工作显示出了在体内量化多巴胺系统的一些希望。神经黑素是通过胞质多巴胺的铁依赖氧化而合成的，并在黑质多巴胺能神经元中积累。已有研究表明，神经黑素MRI信号与多巴胺神经元的完整性、纹状体多巴胺释放能力以及精神分裂症患者精神状态的严重程度有关。 功能性核磁共振成像(fMRI)也被用于推断多巴胺系统的功能。基于任务的功能磁共振成像(fMRI)丹钦柯已经被用来量化纹状体对奖赏的反应，这与多巴胺功能有关。有证据表明，
射雕青春精神分裂症患者的腹侧纹状体奖励激活减少。在下面讨论精神病症状部分中，作者考虑这与多巴胺系统过度活跃的假设是如何一致的。
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