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综述可溶性鸟苷酸环化酶激动剂维利西呱的研究进展
皮淑芳，丁冉，赵云，王辉，王建龙
(天津市第三中心医院，天津市重症疾病体外生命支持重点实验室，天津市人工细胞工程技术研宄中心， 天津市肝胆疾病研宂所，天津300170)
摘要：一氧化氮（nitric oxide, N O)-可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase, sG C)-环隣酸鸟苦（cyclic guanosine monophosphate, cG M P)途径是一条与心血管疾病密切相关的信号通路，也是慢性心力衰竭（heart failure, H F)恶化以及HF 的潜在靶点。维利西呱（vericiguat)作为首个用于H F的sGC激动剂，对sG C具有选择性强，不依赖于NO，直接 刺激sGC使cGMP生成增多，通过恢复NO-sGC-cGMP信号通路保护多个靶器官，改善心功能及H F患者的临床预后。本 文就维利西呱的研究进展作简要介绍。 关键词：维利西呱；心力衰竭；一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷信号途径
中图分类号：R541.6+1; R972 文献标志码： A 文章编号：1672-9188(2021)04-0237-04
DOI：10.13683/j.wph.2021.04.001
Research progress on soluble guanylate cyclase activator vericiguat
PI Shufang,DING Ran,ZHAO Yun,WANG Hui,WANG Jianlong
{Tianjin Key Laboratory o f E xtracorporeal Life Support f or Critical Diseases, Artificial Cell Engineering Technology, esearch Center, Tianjin Institute o f H epatobiliary Disease, Tianjin Third Central Hospital, Tianjin 300170, China) Abstract: Nitric oxide (NO)-soluble guanylate cyclase (sGC)-cyclic guanosine monophosphate (cGMP)pathway is a signaling pathway closely associated with cardiovascular disease,and is a potential target for the chronic heart failure (HF) deterioration and HF therapy.Vericiguat,as the first sGC stimulator used in the treatment of HF,has high selectivity for sGC, NO-independent capacity,directly stimulation of sGC to increase cGMP production,multiple target protection of organs through NO-sGC-cGMP signaling pathway restoration,heart function improvement and clinical prognosis of HF patients. This paper briefly introduced the recent research progress of vericiguat.
Key words: vericiguat;heart failure;nitric oxide-soluble guanylate cyclase-cyclic guanosine monophosphate signaling pathway
心力衰竭（heart failure,HF)是一种复杂的临床综合征，是各种心脏疾病的晚期阶段。目前国内 外H F指南均根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF)将H F分为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)、射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with median ejection fraction，HFmrEF)及射血分数保留的
收稿日期：2021-03-01
作者简介：皮淑芳，副主任医师，研宄方向：心力衰竭的及康复。心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[1-3]。HFrEF因其发病率、再住院率和死亡率居
高不下，一直都是临床医生面临的挑战。HFrEF的药
物，从早期的“强心、利尿、扩血管”的血液动力
学策略，到目前以黄金三角为基石的神经内分泌
拮抗策略[4]，研宄者们对H F的发生机制及理
念有了很多突破，同时关于H F的方法及药物也取
得了很多进展，以美国心脏病学会（American College
of Cardiology,ACC)/ 美国心脏协会（American Heart
2021
V01.42ZP4
Association,AHA)2017版H F指南w中推荐的 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensinreceptor-neprilysin inhibitor，ARNI)及 ACC 2021 版 HF 共识[51中推荐的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(3〇出1™- dependentglucose transporters2，SGLT-2)抑制剂为代表的新型抗H F药物已得到广泛应用，而尚在临床研究阶 段的新型药物维利西呱（vericiguat)具有独特的作用机 制，且能改善高危HF患者预后，目前得到广泛关注。本文就维利西呱的研究进展作简要介绍。 1概述
维利西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase,sGC)激动剂，能通过一种新的一 氧化氮（nitric oxide,NO)-sGC 环憐酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP)信号通路改善心肌收缩性[6]，分子结构式如图1。
图1维利西呱的化学结构
Figure 1Chemical structure of vericiguat
2相关研究背景
研究表明，NO-sGC-cGMP途径是一条与心血管疾 病密切相关的、高度保守的信号通路。内皮细胞在内皮 源性N O合酶作用下生成内源性NO。N O与sGC结合 能促进鸟苷三憐酸（guanosine triphosphate，GTP)生成 cGMP17]。在生理状态下，NO-sGC-GMP途径是内皮功 能和心肌能量代谢的主要调节机制18]，具有抗高血压、抗纤维化、扩张血管、抗心肌肥厚、抑制血小板聚集、增加冠状动脉血流、增加肾血流、抗炎和抗凋亡作用。在HF病理生理条件下，机体中炎性反应和内皮细胞的 功能障碍使N O生物有效性降低，cGMP合成减少|91。cGMP缺乏会引起冠状动脉、体循环和肾脏微循环功能 失调，进而导致心肌损害[K M1]、心室重构，同时影响冠状动脉微循环，并形成恶性循环，导致HF U21。因此 NO-sGC-cGMP信号通路是慢性HF恶化、H F的 潜在靶点[13]。
3维利西呱的作用机制
sGC是体内一组使GTP转化为第二信使cGMP的酶，主要有2种形式，一种是还原型，另一种为氧化型。sGC激动剂有双重作用模式，一种模式通过稳定sGC 与N O的结合以增加sGC对内源性N O的敏感性；另一种模式不依赖NO，而通过不同的结合位点直接刺激 sGC，使cGMP生成增多。
拉曼光谱分析
研宄表明，0.01〜100 Umol/L的维利西呱能使高 度纯化的sGC活化达1.7〜57.6倍。维利西呱和NO 供体对sGC的活性具有协同作用，且浓度范围较宽，100 |amol/L的维利西呱与100 nmol/L N O供体作用可使 sGC活性增加341.6倍n4]。维利西呱对sGC的活化作 用能被sGC抑制剂几乎完全抑制。因此，维利西呱对 sGC具有较强选择性，其激活作用与NO具有协同作用，但不依赖T NO。
大鼠sGC的重组细胞系研究表明，维利西呱可激 活sGCU5]。离体血管研究显示，维利西呱对苯肾上腺 素（phenylephrine)诱导的主动脉环、兔隐动脉及犬股 静脉环收缩有舒张作用，且呈浓度相关性，浓度越高 作用越强[16]。大鼠离体心脏研宄表明，维利西呱可增 加冠状动脉血流，且高浓度的维利西呱对心率、左心 室收缩压及舒张压没有影响，其3和10 mg/k g的剂量 可显著降低血压，抑制心肌肥厚，降低肾损伤，并减 少蛋白尿；3和10 mg/k g维利西B瓜组21 d后的生 存率分别为70%和90%，较空白对照组有显著提高[17]。4维利西呱在H FrEF患者中的临床研究
VICTORIA研宄开始于2016年，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估 在标准基础上，sGC激动剂维利西呱是否可延迟 HFrEF患者心血管死亡和首次因H F住院复合终点的 时间[18]。该研究是第一个专门针对近期发生HF恶化 事件的HFrEF患者进行的大型临床研宄，由杜克临床 研究所和加拿大VIGOUR中心合作开展，欧洲、中国、日本和美国等42个国家、地区的616个中心参加
|2021 Vol.42
NP4
了这项研宄。最终纳入年龄多18岁患者5 050例，具
体纳入标准为：①纽约心脏协会心功能分级II〜IV级，
LVEF<45%。②30 d内血利钠肽水平升高，即窦性心 律时血脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP)水
平多 300 pg/m l或W末端BNP前体（NT-proBNP)水平彡1 000 pg/ml，或者心房颤动（atrial fibrillation)时血 BNP 水平彡 500 pg/ml或 NT-proBNP 水平彡 1 600 pg/ml 的慢性H F患者。③患者近期存在H F恶化的表现，包 括3个月内虽无因HF住院但接受静脉利尿剂，6 个月内因H F住院。入选患者均接受欧洲心脏病学会、AHA/ACC以及特定指南推荐的标准。所有患者经 过0〜30 d的筛选期后按照1:I比例随机分为两组，分别给予维利西呱和安慰剂，起始剂量为2.5 mg，随后根据平均收缩压和临床症状滴定剂量至5和10 mg。该研究为事件驱动的研究，当达到计划的事件数时研宄 结束。研究的主要终点是首次因HF住院或心血管死亡 事件的复合终点；次要终点包括主要终点的各组成部 分，首次和随后的因HF住院，全因死亡事件，以及全 因死亡或因H F住院的复合终点。此外，该研究还同时 评估了维利西呱的安全性和耐受性。中位随访10.8个 月后发现，与安慰剂组相比，维利西呱组的主要终点 相对减少了 10%[风险比（hazard ratio,///?)= 0.% ; 95% 可信区间（confidence interval,C7):0.82 〜0.98; 尸=0.02]。次要终点分析显示，与安慰剂组相比，维 利西呱组因H F住院显著减少（//尺=0.90; 95%C7: 0.81〜1.00)，全因死亡或因H F住院的复合终点显著 减少（洲=0.90; 95%C7:0.83 〜0.98；尸=0.02)。此外，该研究安全性分析显示，维利西呱耐受性良好, 不良反应发生率低。
ACC2020年会/世界心脏病学大会虚拟会议公布 了VICTORIA研究最新结果，即维利西呱可显著减少
10%的主要终点事件，显示出维利西呱的有效性和安全性M。
5维利西呱在肺高压及HFpEF患者中的临床研究
SOCRATES-PRESERVED 研究以LVEF 彡 45%、纽约心功能分级为II〜VI级的HFpEF患者为研宄对象, 探讨了维利西呱的有效性和安全性UW。与安慰剂组及基线值对照，维利西呱组NT-proBNP水平及左心房容
积未出现显著变化，但维利西呱组患者耐受性良好，在
左心功能异常导致的肺动脉高压患者（入组肺动脉收
缩压40 mmHg左右）中应用较安全，且右心房压及右
心室收缩压均有下降趋势，而维利西呱是否可用于肺
动脉高压患者仍需进一步研究明确。
近年来，对HFpEF机制的深入研宄表明，H F的
发生与NO-sGC-cGMP通路失调有关，cGMP信号通路
紊乱与HFpEF患者临床预后密切相关[21]。VITALITY-HFpEF是一项正在进行中的临床研究，旨在评价
维利
西呱在HFpEF患者中的有效性和安全性[22]，其主要研
究终点为24周堪萨斯城心肌病问卷评分改变情况，次
要研究终点为6 m in步行试验距离的改善，期待该研究
结果能够初步为HFpEF患者探索出有效的方法。
6展望
H F患者会经历“恶化-稳定-再恶化”的疾病发
展过程，HFrEF患者的死亡率和再住院率仍然很高[23]，
目前的标准仍亟待提高，因此需要从新的机制探
索，挖掘新的药物。
sGC衍生的cGMP缺乏会导致心肌功能障碍和内
皮依赖性血管舒张、收缩功能受损，使NO-sGC-cGMP
信号通路成为HF重要的靶点。维利西呱的作用机
制和现有H F药物不同，作为首个用于HF的 sGC直接激动剂，通过恢复NO-sGC-cGM P信号通路
实现多个靶器官保护，改善心肌和血管功能，预防甚至
逆转左心室肥厚和纤维化，减缓心室重构，改善心功
能，为高危H F患者提供了新的途径，也为心血管
疾病的未来探索开辟了新思路。继在美国、欧洲、日本、
加拿大、瑞士、澳大利亚和新加坡递交了上市申请后,
维利西呱于2020年8月28日在中国递交上市申请，未
来可期。
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