潍坊学院外国语学院・综述・
贺玲玲 赵东宝
ＤＯＩ：１０畅３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．１１．０５２
基金项目：上海市卫生系统优秀学科带头人新百人计划基金（ＸＢＲ２０１１００６）；上海市科委基础研究重大课题基金（１１ＤＪ１４００１０３）
作者单位：２００４３３ 上海，第二军医大学附属长海医院风湿免疫科通讯作者：赵东宝，Ｅｍａｉｌ：ｄｏｎｇｂａｏｚｈａｏ＠１６３．ｃｏｍ
ＮＡＬＰ３炎性体是一类细胞内模式识别受体，同Ｔｏｌｌ样受体 （ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）一样，是固有免疫系统对病原体的一种重要感受器，广泛参与对病原体上病原相关分子模式（ＰＡＭＰ）的识别，同时也可感知内源性危险信号相关分子模式（ＤＡＭＰ），产生相应的炎症应答反应。近期研究显示，ＮＡＬＰ３炎性体与痛风炎症发生密切相关。单钠尿酸盐（ＭＳＵ）晶体作为一个危险信号能被模式识别受体识别，活化多个过程最终导致 ＮＡＬＰ３炎性体形成，促进白细胞介素１β（ＩＬ－１β）前体转化为成熟的ＩＬ－１β，诱导痛风炎症发生。本文就ＮＡＬＰ３炎性体的生物学作用、活化调控以及炎性体介导的ＭＳＵ沉积时固有免疫炎症反应的机制作一综述。
一、ＭＳＵ和固有免疫
早在１９８７年Ｇｉｏｖｉｎｅ等就发现ＭＳＵ能刺激单核细胞／巨噬细胞和滑膜细胞释放ＩＬ－１β。而最近有学者分析介导这种分子间的相互作用时，发现固有免疫发挥着重要作用，主要包括一定范围的受体和可溶性蛋白，能够通过模式识别序列识别病原体和受损或死亡细胞释放的细胞产物。结合这些固有免疫受体，可导致细胞活化及释放细胞因子和化学趋化因子，构建炎症起始反应。ＴＬＲ是固有免疫受体家族之一，属于跨膜受体，可结合细胞外配体触发细胞活化和增生。缺乏ＴＬＲ２或ＴＬＲ４的小鼠骨髓源性巨噬细胞的研究显示吞噬ＭＳＵ晶体能力下降，释放促炎性细胞因子ＩＬ－１β和肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）也减少，提示这些ＴＬＲ受体在ＭＳＵ诱导的炎症反应中必不可少。然而ＴＬＲ的作用可能不像其他细胞暴露与ＭＳＵ所表现出那么重要，因为在腹膜的炎性模型中，ＴＬＲ缺乏的小鼠没有表现出主要的表型。这两个相互矛盾的结果推测可能是由于在不同组织中，对ＭＳＵ刺激的反应通过不同的机制。而最近的研究表明，ＴＬＲ可能通过调节ＩＬ－１β前体的合成发挥间接作用，而不是识别ＭＳＵ晶体。ＣＤ１４是另一个模式识别分子，存在于细胞表面和循环中，主要发挥扩大ＴＬＲ２或ＴＬＲ４激发的细胞反应，鼠缺乏ＣＤ１４显示ＩＬ－１β产生水
平下降，这些均说明固有免疫参与ＭＳＵ诱发的痛风炎症反应。
固有免疫系统的特点是能通过ＰＡＭＰ和ＤＡＭＰ识别一系列病原体（病毒、细菌和真菌等）、细胞坏死或感染后由细胞膜和溶酶体受损所释放的内源性分子以及细胞外ＡＴＰ和ＭＳＵ晶体等。这些由模式识别受体介导，包括ＴＬＲ和ＮＯＤ样受体（ＮＬＲ）。ＴＬＲ为Ⅰ型跨膜蛋白，主要特点是结构功能区富含亮氨酸重复序列，可介导ＰＡＭＰ／ＤＡＭＰ识别。胞内的ＮＬＲ同ＴＬＲ一样，能识别ＰＡＭＰ和ＤＡＭＰ，已经成为研究针对外源性激动剂和内源性分子诱导免疫反应的一个重要靶点。
二、ＮＡＬＰ３炎性体救世军
（一）ＮＡＬＰ３的结构
ＮＡＬＰ蛋白家族是新近发现的固有免疫模式识别受体，属于
ＮＬＲ家族［１］
。目前已经发现的有ＮＡＬＰ１～
１４，其中，ＮＡＬＰ３是ＮＡＬＰ蛋白家族中的典型代表，对其研究的最多［２］
，
也称作ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ或ＰＹＰＡＦ１，其编码基因位于染体１ｑ４４上，由３个结构域组成：（１）ＬＲＲ：位于分子Ｃ端富含亮氨酸的区域，主要通过蛋白间以及蛋白与糖脂的相互作用探测和识别病原体及其他配体；（２）ＮＡＣＨＴ结构域：位于ＮＡＬＰ分子的中央，对于ＮＡＬＰ分子的寡聚体化和活化非常重要，它的Ｃ端包含一个ＮＡＣＨＴ相关结构域（ＮＡＣＨＴ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｏｍａｉｎ，ＮＡＤ）；（３）效应结构域：位于ＮＡＬＰ分子Ｎ端的一个热蛋白结构域（ｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎ，ＰＹＤ）。除通过ＬＲＲ识别其配体胞壁酰二肽（ＭＤＰ）之外，ＮＡＬＰ３还可以通过ＬＲＲ识别并结合尿酸钠晶体、ＡＴＰ、内毒素和细胞裂解产物等
危险信号启动炎症反应［３］
。
（二）ＮＡＬＰ３炎性体的组成和分布
ＮＡＬＰ３与配体结合后发生结构变化，并募集凋亡相关斑点样蛋白（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＳＣ）及半胱天冬
酶（Ｃａｓｐａｓｅ）形成复杂的复合物———ＮＡＬＰ３炎性体［４］
。ＡＳＣ由ＰＹＤ及ＣＡＲＤ两个结构域组成，其ＰＹＤ结构域与ＮＡＬＰ３中的ＰＹＤ相结合，而
ＣＡＲＤ结构域通过同型结构域募集Ｃａｓｐａｓｅ－１的ＣＡＲＤ结构域。Ｃａｓｐａｓｅ－１也称ＩＬ－１β转化酶（ＩＬ－１β－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，ＩＣＥ），将胞内无活性ＩＬ－１β前体的１１６位天冬氨酸裂解，并释放具有活性的ＩＬ－１β至胞外。ｌＬ－１β是固有免疫反应中起关键作用的前炎症因子，作为免疫和炎症反应的介质，参与许多生物过程。ＮＡＬＰ３主要表达于单核巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、Ｔ细胞、Ｂ细胞、上皮细胞、内皮细胞及成骨细胞中，在体内主要分布在皮肤、关节、眼睛、耳朵、口咽、食管、膀胱及输尿管
等胞膜与胞质中［５］
。
三、ＮＡＬＰ３炎性体在急、慢性痛风中的作用（一）ＮＡＬＰ３炎性体在ＭＳＵ诱导的炎症反应
虽然人类认识痛风的诱因已经一个世纪之多，但是ＭＳＵ晶体诱导炎症的潜在机制仅仅最近才被揭示。痛风发作典型的病理生理标志是大量中性粒细胞募集进入滑膜和关节液。然而正常的关节在ＭＳＵ沉积后起初中性粒细胞是缺乏的，认为可能ＭＳＵ晶体与关节固有细胞相互作用，反过来触发中性粒细胞募集，这主要是指滑膜内层细胞。最近体外研究提示单核吞噬细胞在ＭＳＵ沉积的起始反应中发挥重要作用，暴露于单核细胞系的ＭＳＵ晶体可导致促炎性细胞因子产生，特别是ＩＬ－１β，现在也
认为吞噬ＭＳＵ是这个过程的核心［６］。Ｍａｒｔｉｎｏｎ等［５］
证实ＮＡＬＰ３能识别凋亡细胞释放出的尿酸结晶，使无活性状态的ＮＡＬＰ３信号通路活化，活化的ＮＡＬＰ３炎性体能诱导ＩＬ－１β和ＩＬ－１８的成熟和分泌，引起炎症反应。进一步动物实验研究显示给基因缺陷小鼠注入ＭＳＵ诱导炎症反应，证实了组成ＮＡＬＰ３炎性体的ＮＡＬＰ３－／－、ＡＳＣ－／－、Ｃａｓｐａｓｅ－／－都将使ｌＬ－１β的成熟和释放受
到明显抑制［７］
，说明ＮＡＬＰ３信号通路在尿酸钠晶体触发痛风炎
症发作过程中发挥着重要作用。有学者［８］
用尿酸钠晶体作用于缺失了ＮＡＬＰ３和ＡＳＣ的鼠巨噬细胞，同样也证实了ＮＡＬＰ３炎
性体是尿酸钠结晶诱发的炎症反应所必需的。值得注意的是，这些小鼠在腹膜注射ＭＳＵ晶体后，也表现出中性粒细胞募集受损。这些证明ＮＡＬＰ３炎性体能够在已知的痛风诱因和痛风急性发作典型的病理生理标志之间发挥很好的联系作用。
（二）ＩＬ－１β产生和成熟
ＩＬ－１β以非活性的前体形式由免疫细胞产生，包括巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞，是一个潜在的促炎性细胞因子，具有多种功能，是一个重要的炎症反应调节器，与细胞增殖、分化和凋亡相关。ＩＬ－１β合成和释放过程被严格控制，免疫刺激后，首先ＩＬ－１β通过ＭｙＤ８８依赖ＴＬＲ和ＭｙＤ８８依赖ＩＬ－１受体信号途径产生，以无活性的前体（ｐｒｏ－ＩＬ－１β）形式存在。随后，细胞质中累积的ｐｒｏ－ＩＬ－１β被活化的Ｃａｓｐａｓｅ－１分解，导致成熟的ＩＬ－１β产生并释放至胞外，可作为固有免疫反应的开始，可见ＩＬ－１β生物活性直接依赖于Ｃａｓｐａｓｅ－１的活化。
（三）Ｃａｓｐａｓｅ－１的活化和炎性体
Ｃａｓｐａｓｅ－１是半胱天冬酶之一，小鼠缺乏Ｃａｓｐａｓｅ－１不能产生成熟的ＩＬ－１β，Ｃａｓｐａｓｅ－１的活化同样受到严格的调控，需要在炎性体平台募集酶的二聚体。简单地说，炎性体是由Ｃａｓｐａｓｅ－１前体、细胞质蛋白ＡＳＣ（含有Ｃａｓｐａｓｅ相关募集区域）和细胞内受体包含Ｎ端一个ｐｙｒｉｎ区域，中央核苷酸结合结构域和Ｃ－末端ＬＲＲ组成。活化的ＮＡＬＰ３炎性体能够导致Ｃａｓｐａｓｅ－１活化，促进ｐｒｏ－ＩＬ－１β转化为成熟的ＩＬ－１β并分泌。活化的ＩＬ－１β通过激活１Ｌ－１受体使趋化因子和其他炎症调节因子发挥作用，导致中性粒细胞进入关节等尿酸盐沉积部位，并能使机体产生发热反应，导致痛风的炎症产生和进展，可激活破骨细胞并使其分化，还能作用于神经元，触发机体对炎症所致疼痛的过度敏感。
（四）ＮＡＬＰ３炎性体与肝、肾疾病
随着痛风发病率的升高，相关伴发疾病如脂肪肝、肾脏病、糖尿病等也呈上升趋势。研究小鼠非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）模型发现ＮＡＬＰ３炎性体参与胰岛素抵抗的形成，可能是影响ＮＡＳＨ发生和发展的重要因素。Ｋａｍａｒｉ等［９］研究ＩＬ－１α／β基因敲除小鼠显示，在饮食诱导的野生型小鼠ＮＡＳＨ中，两种基因敲除能显著减少单纯脂肪变向脂肪性肝炎的转变，因而靶向干扰肝脏ＩＬ－１α／Β可抑制向ＮＡＳＨ的进展。Ｖｉｌａｙｓａｎｅ等［１０］分析显示肾脏疾病患者肾活检组织中ＮＡＬＰ３ｍＲＮＡ的表达量均显著增加，且与血肌酐水平及肾功能的恶化程度呈正相关，这提示ＮＡＬＰ３炎性体在急慢性肾脏疾病中作用显著。Ｉｙｅｒ等［１１］研究肾脏缺血－再灌注模型发现肾脏缺血－再灌注损伤中ＮＡＬＰ３基因表达显著上调，而ＮＡＬＰ３－／－小鼠肾组织中性粒细胞的浸润程度和肾功能损害程度显著减轻，死亡率也显著降低。这说明ＮＡＬＰ３炎性体诱导了缺血急性肾小管坏死中的急性炎症反应，抑制ＮＡＬＰ３炎性体的活性可减少肾脏织损伤和急性炎症反应。Ｈａｏ等［１２］研究肾脏缺血－再灌注模型推测ＮＡＬＰ３炎性体可能通过活化ＭＡＰＫ信号途径介导肾损伤，但详细机制目前还不清楚。这些疾病的发生均与ＮＡＬＰ３ｍＲＮＡ和ＩＬ－１β等炎性因子的表达增加相关，促进ＩＬ－１β、ＩＬ－１８、ＩＬ－３３等主要促炎细胞因子产生及分泌的关键步骤依赖于Ｃａｓｐａｓｅ－１的活化，而Ｃａｓｐａｓｅ－１的活性又受到ＮＡＬＰ３炎性体的调控。调控ＮＡＬＰ３炎性体表达水平，可能成为其的新思路。
四、炎性体活化与调控的机制
（一）炎性体活化
最近研究提示Ｐ２Ｘ７受体介导的Ｋ＋外流在ＮＡＬＰ３活化中发挥核心作用，阻断Ｋ＋外流可阻止ＮＡＬＰ３对所有已知活化剂的反应［１３］。其次，通过ＭＳＵ晶体和微粒子活化ＮＡＬＰ３炎性体似乎与吞噬途径相关，粒子摄入能使吞噬溶酶体破裂，随后释放组织蛋白酶Ｂ［１４］。最后，活性氧（ＲＯＳ）的产生在炎性体活化中也非常重要。无论是通过药物抑制ＮＡＰＤＨ氧化酶或ｓｉＲＮＡ介导的抑制其产生都能阻止ＭＳＵ晶体刺激的ＩＬ－１β释放。
Ｔｓｃｈｏｐｐ等［１５］研究同样证实：ＲＯＳ的抑制剂Ｎ－乙酰半胱氨酸可以阻断ＮＡＬＰ３炎性体的活化，明显抑制ＩＬ－１β的活化成熟。然而，ＲＯＳ的作用还不清楚，进一步研究提示增加ＲＯＳ的产生实际上可能抑制Ｃａｓｐａｓｅ－１的活化［１６］。可以假设激动剂和细胞类型不同，炎性体激活所涉及的机制可能不同。最近的一项研究支持这一假设，在体外单核细胞培养仅需要一个外源性刺激就可导致ＩＬ－１β释放。而在巨噬细胞培养中，产生ＩＬ－１β需要两个不同的刺激［１７］。这是由于单核细胞存在活化Ｃａｓｐａｓｅ－１酶的同时，又具有释放可作为第二刺激内源性ＡＴＰ的能力。相反的，巨噬细胞不仅需要第一信号诱导转录和翻译，而且还需要不同的第二信号，才能激活Ｃａｓｐａｓｅ－１，最终导致ＩＬ－１的产生和释放。ＡＩＭ２炎性体是最近发现的
另一个以ＡＳＣ依赖的、ＮＬＲ独立的方式活化ＩＬ－１和Ｃａｓｐａｓｅ－１的炎性体。它包含一个ＨＩＮ２００区域，能结合细胞质ＤＮＡ，包括细菌、病毒和哺乳动物起端，导致ＡＳＣ适配器蛋白募集至它的ＰＹＤ上，随后活化Ｃａｓｐａｓｅ－１和ＩＬ－１［１８－１９］。
（二）炎性体的调控
ＮＡＬＰ３中ＬＲＲ区域与ＴＬＲ中相似，也被认为是配体敏感基序。在这个概念中，ＮＡＬＰ３以无活性的形式存在细胞质中，当与激动剂结合后变成有活性的，这可能由于分子构象重排，暴露了中央的核苷酸结合或寡聚结构域和随后的Ｎ末端效应结构域（ｐｙｒｉｎ结合域），因此ＮＡＬＰ３每个激活剂能够直接或间接连接ＮＡＬＰ３的ＬＲＲ区域，导致ＮＡＬＰ３构象变化和随后结构重组。这些数据均提示ＮＡＬＰ３可能通过ＬＲＲ区域直接与活化剂作用。ＮＡＬＰ３的ＬＲＲ区域结合伴侣热休克蛋白９０（ＨＳＰ９０）和泛素连接酶相关蛋白（ＳＧＴ１）是维持ＮＡＬＰ３炎性体功能所必需的，ＨＳＰ９０和ＳＧＴ１维持ＮＡＬＰ３处于无活性状态，阻断ＮＡＬＰ３蛋白寡聚体的形成，一旦检测到活化信号就会从ＮＡＬＰ３上分离，使其发生构象改变而被活化，暴露出ＮＡＣＨＴ结构域，通过磷酸腺苷（ＡＴＰ）聚合形成高度有序的ＮＡＬＰ３蛋白寡聚体，随之通过ＰＹＤ效应结构域募集ＡＳＣ和ＣＡＲＤ－Ｃａｓｐａｓｅ－１形成炎性体ＮＡＬＰ３复合物，ＡＳＣ与Ｃａｓｐａｓｅ－１的ＣＡＲＤ相互作用形成活化的ＩＣＥ，作用于ＩＬ－１β前体，释放出有活性的ＩＬ－１β。一旦缺乏ＨＳＰ９０，ＮＡＬＰ３变得不稳定且被蛋白酶体降解。如果ＮＡＬＰ３缺乏ＬＲ
Ｒ区域，ＨＳＰ９０和ＳＧＴ１就不能与ＮＡＬＰ３相互作用，因此，ＮＡＬＰ３如果没有ＬＲＲ区域将不稳定且不能对活化信号形成炎性体复合物。
为了确定是否ＮＡＬＰ３炎性体ＬＲＲ区域为ＭＳＵ晶体诱导的炎症所需要的，使用一种新的重组ＬＲＲ区域缺乏的小鼠，研究发现这些小鼠骨髓源性巨噬细胞在ＭＳＵ晶体刺激下不能活化Ｃａｓｐａｓｅ－１和促进ＩＬ－１β释放。说明ＮＡＬＰ３的ＬＲＲ区域在ＭＳＵ晶体诱导的炎症反应中是必需的。然而是否ＭＳＵ晶体直接与ＮＡＬＰ３的ＬＲＲ区域作用目前仍不清楚［２０］。
ＮＡＬＰ３蛋白突变与一些遗传性自身免疫性综合征相关，如家族性冷荨麻疹或家族性寒冷型自身炎症综合征、Ｍｕｃｋｌｅ－ｗｅｌｌ综合征（ＭＷＳ）和慢性婴儿期皮肤关节综合征（ＣＩＮＣＡ），这些是由于自发ＩＬ－１β产生，可能由于异常蛋白增加了ＮＡＬＰ３炎性体的活化［２１］。
五、靶向ｌＬ－１β痛风
ＮＡＬＰ３炎性体参与痛风发病的机制也在痛风的中得到
启迪智慧
体现，药理实验发现，痛风的秋水仙碱在微摩尔水平，可以抑制尿酸钠晶体诱导的ＴＨＰ１细胞的ＮＡＬＰ３炎性体活化，从而抑制Ｃａｓｐａｓｅ－１激活，使ＩＬ－１β的产生和释放减少［２
２］。提示秋水仙碱的作用可能部分由于抑制ＮＡＬＰ３炎性体活化。有学者［２３］发现使用ＩＬ－１受体抑制剂阿那白滞素（ａｎａｋｉｎｒａ）或抗ＩＬ－１受体抑制性抗体能减轻小鼠模型尿酸结晶诱导的腹膜炎，并通过临床验证，选择１０例对常规方法如非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤ）、秋水仙碱和皮质类固醇等使用无效或者已经存在严重的药物不良反应的急性痛风患者，均接受阿那白滞素，所有患者对药物反应迅速，过程中无一例不良事件发生。
Ｔｅｒｋｅｈａｕｂ等［２４］使用另一种ＩＬ－１受体拮抗剂Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ了１０例慢性活动性痛风性关节炎，疼痛缓解迅速、持续，这些均说明ＩＬ－１受体拮抗剂能很好改善难治性或慢性痛风患者临床症状。不仅如此，在降尿酸过程中因尿酸水平波动诱发痛风急性发作也是我们临床中遇到的难题，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅ等［２５］和Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ等［２６］研究发现ＩＬ－１抑制剂还能有效预防降尿酸过程中的急性发作。
六、结论与展望
综上所述，ＮＡＬＰ３作为胞内模式识别受体，在激发和调节长期免疫及炎症反应中起着重要的调控作用。ＮＡＬＰ３炎性体不仅与痛风发病密切相关，其活化通路中相关抑制剂在难治性痛风的动物和人类试验中提示痛风新的靶点，但目前现有的研究仅限于Ｃａｓｐａｓｅ－１及ＩＬ－１途径，ＮＡＬＰ３炎性体中相关途径如ＡＳＣ、ＮＡＬＰ３研究较少，而ＮＡＬＰ３炎性体的激活途径
及其与相关疾病关系的研究目前尚未深入，进一步深入研究其激活机制和调控机制，将为相关炎性疾病提供新的思路与手段。有助于阐明痛风炎症机制、寻新的药物靶点以及开发新型药物，对痛风的、预防都具有重要意义。
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金水翠峰ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｓｔｕｄｙ．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ，２０１１，长株潭报
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一棵树上的两种果实
（收稿日期：２０１３－０４－２３）
（本文编辑：张志巍）
贺玲玲，赵东宝．ＮＡＬＰ３炎性体在痛风发病中的作用［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１３，７（１１）：４９９２－４９９４．
NALP3炎性体在痛风发病中的作用
作者：贺玲玲， 赵东宝
作者单位：第二军医大学附属长海医院风湿免疫科, 上海,200433
刊名：
中华临床医师杂志（电子版）
英文刊名：Chinese Journal of Clinicians (Electronic Edition)
年，卷(期)：2013(11)
引用本文格式：贺玲玲.赵东宝NALP3炎性体在痛风发病中的作用[期刊论文]-中华临床医师杂志（电子版） 2013(11)
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