苹果酸酶１及其对疾病调控的研究进展
罗 娅 齐先梅 王 婧△
（中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础学院，北京１００００５）
摘要 苹果酸酶１（ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ１，ＭＥ１）是调节苹果酸代谢的关键酶，主要的生物学功能是维持细胞内氧化还原稳态、调节细胞能量代谢和合成生物分子，可影响细胞生长、分化、增殖和衰老等重要生命活动。近年来的研究表明，ＭＥ１与多种疾病的发生发展密切相关，且目前作为多种疾病潜在的靶点备受关注。因此，本文将针对ＭＥ１的结构、生物学功能和转录调控机制以及与疾病的关系进行综述。 关键词 苹果酸酶１；生物学功能；疾病调控
中图分类号 Ｒ３６３
苹果酸酶（ｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ，ＭＥ）是调节苹果酸代谢的关键酶，催化苹果酸氧化脱羧为丙酮酸并伴随烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＡＤＰＨ）产生的可逆反应［１］。在哺乳动物中，已鉴定出三种苹果酸酶亚型，是由三个同源基因编码，根据其在细胞内分布和辅酶特异性分别命名为：胞质ＮＡＤＰ依赖
的ＭＥ（ＭＥ１），线粒体ＮＡＤ（Ｐ）依赖的ＭＥ（ＭＥ２）和线粒体ＮＡＤＰ依赖的ＭＥ（ＭＥ３）［１］。这些酶在自然界中广泛存在，其中ＭＥ１和ＭＥ２是主要的亚型。ＭＥ１由于其定位在细胞质并且调节丙酮酸生成，因此可将糖酵解途径和三羧酸（ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ，ＴＣＡ）循环相联系；同时，ＭＥ１通过生成的ＮＡＤＰＨ也可将脂肪酸合成和谷氨酰胺代谢途径联系起来［２］。研究表明ＭＥ１在多种肿瘤中高表达［２～８］，可增强肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。同时，ＭＥ１也与非肿瘤疾病（如心血管疾病［９～１１］、肥胖［１２］和脂肪肝［１３］等）的发生发展密切相关。当前研究已证实，抑制ＭＥ１的表达或活性可缓解疾病进展，ＭＥ１可作为多种疾病潜在的靶点［２～１３］。然而，迄今尚无关于ＭＥ１的综述文献。因此，我们将对ＭＥ１的结构、生物学功能、转录调控机制以及与疾病的关系进行综述，从而深入理解ＭＥ１在疾病发生发展中的作用，有助于我们探究ＭＥ１潜在的价值。 一、苹果酸酶１的结构
（一）苹果酸酶１的基因结构 人源ＭＥ编码基因（ｈＭＥ）位于６号染体长臂（６ｑ１４．２），ｈＭＥ基因启动子 １５６到 ７２区域存在两个顺式反应元件，分别是三碘甲状腺素（３，５，３＇ ｔｒｉｉｏｄｏ ｔｈｙｒｏｎｉｎｅ，Ｔ３）顺式反应元件（Ｔ３ｃｉｓ ａｃｔｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，Ｔ３ＲＥ）和激活蛋白 １（ａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１，ＡＰ １）反应元件，ｈＭＥ的转录受到二者的调控［１４］（图１）。同时，Ｐｅｔｔｙ等（１
９８９）的研究报道在大鼠ＭＥ基因启动子区域，发现有类似于管家基因的启动子区域，其启动子的ＧＣ含量为８３％，并包含九个Ｓｐｌ共有结合位点（５＇ ＣＣＧＣＣＣ ３＇），广泛分布于核心启动子、内含子和非翻译区。该启动子还包含一个１０ｂｐ串联的完美重复序列，称为直接重复元素，每个１０ｂｐ重复序列均包含一个非共有的Ｓｐｌ结合位点ＣＣＡＣＣＣ，该位点位于ＣＡＣＣ框内，而ＣＡＣＣ盒作为转录控制元件的
重要性目前已得到了充分的证实。
图１ ｈＭＥ基因启动子－１５６到－７２区域ＡＰ １和Ｔ３ＲＥ所在位置示意图（修改自Ｇｏｎｚ ｌｅｚ等．Ｇｅｎｅ，１９９９，２２６ １１４）
（二）苹果酸酶１的蛋白结构 通过检索“ＮＡＤＰ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｌｉｃｅｎｚｙｍｅ”，限定物种来源为“Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ（Ｈｕｍａｎ）”，浏览“ＰＤＢ”、“ＩｎｔｅｒＰｒｏ”及“ｕｎｉｐｒｏｔ”等网站，检索结果显示人源ＭＥ１是由５７５个氨基酸残基组成，具有双二聚体结构的
四聚体蛋白（图２）。ＭＥ１分子量约６０ｋＤａ，有Ａ、Ｂ和Ｃ
中国医学科学院医学与健康科技创新工程（２０１８ Ｉ２Ｍ １ ００１）资助课题
△通信作者 ｗａｎｇｊｉｎｇ＠ｉｂｍｓ．ｐｕｍｃ．ｅｄｕ．ｃｎ
三条链，包含五个结构域，包括：ＩＰＲ０１５８８４ Ｍａｌｉｃ＿ｅｎｚｙｍｅ＿ＣＳ，ＩＰＲ０１２３０１ Ｍａｌｉｃ＿Ｎ，ＩＰＲ０１２３０２ Ｍａｌｉｃ＿ＮＡＤ ｂｄ，ＩＰＲ００１８９１ Ｍａｌｉｃ＿ＯｘＲｄｔａｓｅ，ＩＰＲ０１６０４０ ＮＡＤ（Ｐ） ｂｄ＿ｄｏｍ。其中，ＮＡＤ（Ｐ） 结合域可结合ＮＡＤ和ＮＡＤＰ，该区域由３层α／β／α组成，其中６个β链以３２１４５６的顺序平行排列。同时，ＭＥ１蛋
白结构存在两个功能结构域，包括苹果酸酶Ｎ端结构域和ＮＡＤＰ Ｒｏｓｓｍａｎｎ折叠结构域，后者是与ＮＡＤ（Ｐ）结合的特征性基序，ＭＥ１三维晶体结构见图２。此外，
Ｒａｎｚａｎｉ等（２０１７）的研究表明苹果酸酶在不同物种间具有高度保守的氨基酸序列和相似的拓扑结构，
提示它们具有相似的催化和调节机制。
图２ 人源苹果酸酶１（ＰＤＢ编号：２ＡＷ５；ＤＯＩ：１０．２２１０／ｐｄｂ２ＡＷ５／ｐｄｂ）两个功能结构域的三维晶体结构示意图
二、ＭＥ１的主要生物学功能
研究证实，ＭＥ１参与调节ＮＡＤＰＨ合成、脂肪酸合成、谷氨酰胺分解和糖酵解等多条代谢通路，在维持细胞氧化还原状态、调节细胞代谢和合成生物分子过程中发挥重要作用。
（一）ＭＥ１是调节ＮＡＤＰＨ合成的关键酶 细胞内的ＮＡＤＰＨ主要来自如下３个代谢途径：（１）苹果酸酶和谷氨酰胺循环，约占３０％；（２）磷酸戊糖途径氧化，约占３０％；（３）亚甲基四氢叶酸脱氢酶介导的叶酸代谢，约占４０％（Ｆａｎ等．２０１４）。ＤｅＢｅｒａｒｄｉｎｉｓ等（２００７）的研究表明苹果酸酶是ＮＡＤＰＨ合成的关键酶之一，位于胞质的ＭＥ１调节ＮＡ
ＤＰＨ的生成与磷酸戊糖途径同等重要。同时，ＭＥ１除了通过催化苹果酸氧化脱羧为丙酮酸产生ＮＡＤＰＨ外，还可通过多种方式调节ＮＡＤＰＨ的生成，如ＭＥ１可增加谷胱甘肽还原酶活性，因此可调节氧化型谷胱甘肽（ＧＳＳＧ）与还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）比值，从而调节
细胞内ＮＡＤＰＨ的生成和氧化还原状态［６］。此外，
徐铁骏最近研究显示，ＭＥ１上调可以激活６ 磷酸葡萄糖脱氢酶（６ＰＧＤ），两者通过直接作用使磷酸戊糖途径
通量增加，从而促进ＮＡＤＰＨ的生成和肿瘤生长［１５］
。
值得注意的是，因为细胞内ＲＯＳ主要是经ＮＡＤＰＨ氧化酶（ＮＯＸ）催化ＮＡＤＰＨ产生的，反应式如下：
ＮＡＤＰＨ＋２Ｏ２
→ＮＡＤＰ＋＋２Ｏ ２＋Ｈ＋。所以，ＭＥ１表达／活性的高或低可分别引起细胞发生还原应激或氧化应激，都可导致细胞氧化还原失衡，引起细胞内活性氧（ＲＯＳ）积聚，从而与多种肿瘤及非肿瘤疾病的发生发展密切相关（Ｗｅｉｓｅ Ｃｒｏｓｓ等．２０１９）。
（二）ＭＥ１调节脂肪酸合成 苹果酸酶可为长
链脂肪酸或类固醇的合成提供Ｎ
ＡＤＰＨ，可将乙酰辅酶Ａ还原为脂肪酸。然而，乙酰辅酶Ａ需要通过“柠檬酸穿梭”的方式从线粒体到达胞浆才能被还原为脂肪酸，因此胞质是脂肪酸合成的必需场所；鉴于ＭＥ１是催化产生ＮＡＤＰＨ的关键酶之一，且ＮＡＤ ＰＨ是脂质合成的主要还原剂，
所以定位于胞质的ＭＥ１在调节脂质合成中发挥了至关重要的作用。近年来的研究显示，脂肪酸从头合成和脂质摄取在肿瘤细胞中显著增加，且在肝癌、胃癌和结直肠等肿瘤中观察到ＭＥ１的广泛上调和脂质合成增加（Ｌｕ等．２０１８，Ｃｈｅｎｇ等．２０１７，Ｃｏｔｔｅ等．２０１８）。Ｍｅ ｎｅｎｄｅｚ等（２００７）的研究显示，ＭＥ１上调后通过促进脂肪酸从头合成及脂质蓄积，可以驱动肿瘤细胞的增殖和抗凋亡表型出现，还能够为肿瘤细胞提供前体激素，用于生产新膜、细胞内转化和信号传导。因此，ＭＥ１通过调节脂质合成对肿瘤生长和转移有重要作用。此外，ＭＥ１介导的脂质合成也参与了其他疾病的发生发展，研究表明抑制ＭＥ１表达或活性，可通过减少脂质形成从而缓解肝组织炎症反应及纤
罗恩老师的奇迹教育维化进展［１３，１６］
。
（三）ＭＥ１调节糖酵解和谷氨酰胺代谢 生物体中糖的氧化分解主要通过以下３条途径：糖酵解（又称糖无氧氧化）、糖有氧氧化和磷酸戊糖途径。ＭＥ１通过调节苹果酸的氧化脱羧和丙酮酸的生成，可将糖酵解和ＴＣＡ循环相联系。我们知道，ＭＥ１是胞质中调节苹果酸的关键酶，而苹果酸是ＴＣＡ循环的中间代谢物，也是乙酰辅酶和脂肪酸氧化的重要触发因素，可调节氧化磷酸化关键物质ＮＡＤＰＨ进入线粒体，从而调节ＴＣＡ循环的代谢能力，影响细
唐弢胞的有氧代谢率。反之，当苹果酸减少时，ＴＣＡ循环代谢能力减弱，糖有氧代谢率降低。而关于有氧糖酵解或称Ｗａｒｂｕｒｇ效应，是指肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下，仍偏好于通过糖酵解方式代谢葡萄糖（Ｗａｒｂｕｒｇ等．１９２７），基于ＭＥ１对苹果酸的上述调节作用，当ＭＥ１表达上调或活性增加时，苹果酸可被消耗，相应的可减弱有氧代谢途径而增强Ｗａｒｂｕｒｇ效应。同时，目前研究也证实，ＭＥ１高表达可通过减弱氧化磷酸化，从而增强糖酵解途径［１７］，产生更多的中间代谢物和过多的代谢终产物乳酸，继而形成酸性微环境，可促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移；而抑制ＭＥ１则可使糖酵解和谷氨酰胺代谢均减弱，氧化磷酸化途径增强，即增加了葡萄糖利用率［３，１８］。
谷氨酰胺是一种重要的代谢原料，通过谷氨酰胺分解可产生谷氨酸、天冬氨酸和丙酮酸等生物合成中间体，可满足快速增殖细胞对能量、还原剂和生物合成前体的需求，因此可促进细胞增殖，抑制细胞死亡从而促使肿瘤生长（Ｊｉｎ等．２０１６）。ＭＥ１表达上调，可同时促进谷氨酰胺分解和糖酵
解途径，且以前者的增强为主［２，８］，考虑可能与ｃＭｙｃ Ｍａｘ通路激活相关［１０］。谷氨酰胺代谢增强，有助于维持ＴＣＡ循环、提供生物合成前体物质及ＮＡＤＰＨ，从而促进肿瘤、肺高压等疾病的发生发展。但遗憾的是，目前关于ＭＥ１如何促进谷氨酰胺分解和糖酵解途径的具体分子机制仍然不完全清楚，有待进一步研究明确。
三、ＭＥ１的调控机制
（一）转录调控 ｈＭＥ的转录受到Ｔ３ＲＥ和ＡＰ １两者的调控，当Ｔ３ＲＥ与配体ＴＲＢ结合，将抑制ｈＭＥ基因的转录。ＡＰ １顺式反应元件位于Ｔ３ＲＥ的上游，距离１５个碱基对（图１）。ＡＰ １位点可与ｃ Ｊｕｎ和ｃ Ｆｏｓ原癌基因产物的同型和异型二聚体复合物等相结合，调控ＡＰ １的表达。同时，ＡＰ １途径可将细胞外信号转导至细胞核，从而调控ｈＭＥ基因转录。此外，Ｓｔｅｆｏｓ等（２００９）研究发现ＡＰ １和Ｔ３ＲＥ两个反应元件的完整性对于维持ｈＭＥ基因启动子的正常活性也至关重要，且Ｔ３ＲＥ的序列决定了ＭＥｓ在组织或物种间的活性差异。与此同时，研究表明ＭＥ１基因的启动子上存在抑癌基因ｐ５３的反应元件，当ｐ５３与ＭＥ１基因启动子上的反应元件结合时，可抑制ＭＥ１基因的表达，而ＭＥ１表达下调则可促进ｐ５３的表达，同时该研究也表明了ＭＥ１与ｐ５３相互作用对肿瘤和衰老调节的重要性［２］。另有研究提示，ＭＥ１的转录上调是被ＲＯＳ以ＥＴＶ４依赖的方式进行，或受ＫＲＡＳ或ｃ ｍｙｃ或ｗｎｔ信号通路或ＰＲ ｃＡＭＰ ＰＫＡ途径等调控，从而影响疾病的发生发展［４～６，１９，２０］。
多个研究表明ＭＥ１基因的表达可受多种因素的影响，如饮食、激素水平、脂质水平、化学物质等。Ｍａｎｎ等（１９９１）研究表明，大鼠发育前肝脏ＭＥ１基因表达被抑制；而在发育过程中，Ｇｏｏｄｒｉｄｇｅ等（１９９６）研究提示ＭＥ１的表达受饮食调控，富含碳水化合物的饮食可促进ＭＥ１表达，而富含大豆分离蛋白的饮食则可抑制ＭＥ１表达［１２］。同时，由于甲状腺反应元件（Ｔ３ＲＥ）在ＭＥ１基因的启动子区域，因此甲状腺激素Ｔ３可独立于营养物质的调节而增加ＭＥ１的转录活性，从而促进ＭＥ１的表达（Ｌａｌｉｏｔｉｓ等．２０１０）。且研究表明，ＭＥ１的表达也受脂质合成的重要调节基因，包括甲状腺激素应答点１４蛋白（Ｔｈｒｓｐ）和Ｔｈｒｓｐ同源基因Ｓ１４Ｒ的调控［２１］。此外，化学物质如苯并芘、邻苯二甲酸二乙酯、对氨基酚和二乙基亚硝胺等也可诱导ＭＥ１的表达。
（二）转录后调控 当前的研究主要涉及微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）或小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）对ＭＥ１的转录后调控，即通过ＭＥ１特异性的ｍｉＲＮＡ或ｓｉＲＮＡ和ＭＥ１的３＇ＵＴＲ特异性碱基配对，从而可抑制ＭＥ１的翻译［４，９，２２］。Ｓｈｅｎ等［２２］通过对１２５５个ｍｉＲＮＡｓ进行系统筛选，发现ｍｉＲ ３０ａ可通过对ＭＥ１的转录后调控直接抑制ＭＥ１表达，从而抑制ＫＲＡＳ突变的结直肠癌的生长、转移和侵袭等。因此，该研究认为ｍｉＲ ３０ａ可作为ＫＲＡＳ突变结直肠癌的靶点。然而，除ｍｉＲ ３０ａ外，目前尚无其他关于动物或人的研究涉及体内ＭＥ１的转录后调控具体受哪种类型的ｍｉＲＮＡ或ｓｉＲＮＡ干扰，仍待进一步的深入研究。此
外，Ｋａｔｓｕｒａｄａ等（１９８７）的研究认为脂肪类营养物质可抑制碳水化合物对苹果酸酶ｍＲＮＡ的稳定作用，且认为脂肪可能主要是在苹果酸酶转录后阶段调节其ｍＲＮＡ水平，但具体机制不清楚。
（三）翻译后调控 ＭＥ１是金属离子依赖性酶，Ｍｇ２＋和Ｍｎ２＋是ＭＥ１的激活剂，其与ＭＥ１结合对稳定酶四级结构的完整性起重要作用，但金属离子浓度过高反而会抑制ＭＥ１的活性，考虑与金属离子阻碍ＭＥ１与其底物结合有关（Ｆｅｄｅｒｉｃｏ等．２００７）。另有研究表明肝脏中的苹果酸酶可由溴代丙酮酸烷基化，导致氧化脱羧基的损失和随后丙酮酸还原酶活性的增强。ＭＥ１烷基化形式能够结合ＮＡＤＰＨ，但不能结合Ｌ 苹果酸，提示其活性部位与底物或二价
金属离子的结合受损（Ｓａｔｔｅｒｌｅｅ等．１９９１）。
最新研究表明，ＭＥ１的磷酸化和乙酰化分别代表其无活性形式和活性形式，两者之间呈竞争关系，并通过调节磷酸化／去磷酸化和乙酰化／去乙酰化维持动态平衡，这种平衡分别受相应的酶／蛋白调节，其中磷酸化和去磷酸化分别受ＮＩＭＡ相关激酶１（ＮＥＫ１）和磷酸甘油酸变位酶５（ＰＧＡＭ５）调节，而乙酰化和去乙酰化分别受乙酰辅酶Ａ乙酰转移酶（ＡＣＡＴ１）及沉默调节蛋白６（ＳＩＲＴ６）调节，考虑ＷＮＴ／β ｃａｔｅｎｉｎ信号通路可能参与其中，且该研究表示通过β ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ１调节ＭＥ１的活性，可进一步影响ＮＡＤＰＨ和脂质生成以及结直肠肿瘤
闫世可发生的敏感性［３］。此外，Ｋａｔｓｕｒａｄａ等（１９８７）研究认为蛋白类物质的增加更有助于促进ＭＥ１的翻译。
四、ＭＥ１与疾病的关系
ＭＥ１通过产生ＮＡＤＰＨ为细胞提供氧化还原防御且用于调整细胞代谢流，从而适应增生细胞对能量和生物合成的需求，能在多种肿瘤及非肿瘤疾病的病理生理过程中发挥至关重要的作用，因此ＭＥ１有望成为多种疾病的新靶点（图３）
。
图３ ＭＥ１的疾病调控机制简图
（一）ＭＥ１与肿瘤 近年来的研究表明，肿瘤的
生长依赖于脂质合成、谷氨酰胺分解和有氧糖酵解
等的异常活化，这被称为肿瘤细胞的代谢重编程，是
呼和浩特pm2.5肿瘤的主要标志之一（Ａｌｌｉｓｏｎ等．２０１７），这也是维
持肿瘤细胞恶性表型的重要基础，能够影响肿瘤细
胞的分化、增殖和肿瘤微环境等，参与了肿瘤发生发
展全程。同时，肿瘤比正常组织需要更多的ＮＡＤＰＨ
补充，以维持氧化还原稳态和促进更多的脂质和谷
氨酰胺等合成，而ＭＥ１为肿瘤细胞谷氨酰胺再生、
脂质合成和ＲＯＳ清除提供ＮＡＤＰＨ，这对于肿瘤细
胞在体内受葡萄糖限制、锚定独立生长和实体瘤形
成等能量胁迫条件下的生存至关重要。
研究表明，ＭＥ１在多种肿瘤中过表达，包括胃
癌［４，２３］、鼻咽癌［７］、基底样乳腺癌［１７］、口腔鳞状细胞
癌［１８］、结直肠癌［２２］、肝细胞胆管癌［２４］、肺癌［２５］，膀
胱癌［２６］等，ＭＥ１作为调节ＮＡＤＰＨ稳态的关键酶，
生成的ＮＡＤＰＨ进一步调节脂肪酸合成、谷氨酰胺
分解和糖酵解等肿瘤细胞的代谢过程，主要涉及
ＴＰ５３、ｃ Ｍｙｃ和ＫＲＡＳ等信号通路，从而调节肿瘤细
胞的生长、分化、增殖、凋亡以及肿瘤微环境等，进一
步调节了肿瘤的发生发展。此外，ＭＥ１也可作为潜
在的肿瘤标记物以及预测肿瘤的预后。据报道，
ＭＥ１的过表达预示着肿瘤易发生转移、巨大肿瘤、
肿瘤恶性程度高、化疗耐药及总体生存期较短等不
良预后［４，１８，２３，２７］；ＭＥ１的表达水平可用于预测非小三十六脚湖
细胞肺癌的抗辐射性［５］；抑制ＭＥ１导致鼻咽癌的葡
萄糖成瘾［８］；ＭＥ１可作为肝细胞胆管癌的潜在标志
物［２４］。同时，Ｆｕｒｆａｒｏ等［２８］的研究显示，敲除ＭＥ１
可增加由Ｎｒｆ２调节的氧化应激标记ＨＭＯＸ １（ＨＯ
１）的表达，从而干扰癌细胞代谢和氧化还原平衡；
而ＭＥ１经基因敲除技术（ｓｉＲＮＡ）处理后，可以抑制
肿瘤细胞生长、增殖和侵袭力等，诱导肿瘤细胞凋亡
且抑制了上皮 间质转化［３，８，１８，２８］。而Ｔｙｓｚｋａ等［２９］
的研究表明，二甲双胍和咖啡酸（抗氧化剂），可通
过激活ＡＭＰＫ通路，抑制ＭＥ１表达，减少ＮＡＤＰＨ
生成；而且二甲双胍可抑制ｃ Ｍｙｃ和缺氧诱导因子
１（ＨＩＦ １α）的表达，进一步抑制糖酵解关键酶，如葡萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴ１，ＧＬＵＴ３）和己糖激酶２（ＨＫ２）等的活性，从而抑制糖酵解途径。因此，ＭＥ１的过表达可干扰肿瘤细胞的代谢模式及损害有氧糖酵解和生物合成。
多种证据表明，ＭＥ１在肿瘤发生发展过程中起关键作用，调节ＮＡＤＰＨ和ＲＯＳ产生，通过多种信号通路，调节癌细胞的生长、增殖、侵袭、凋亡和存活等。目前，基因敲除技术进一步肯定了抑制ＭＥ１改善肿瘤进展、转移及预后的事实。以上研究有利的支持ＭＥ１在癌症进展中的关键作用，当前利用肿瘤新陈代谢并针对代谢酶来肿瘤已成为新趋势疗法，所以ＭＥ１有望成为有效的肿瘤靶点。
（二）ＭＥ１与非肿瘤疾病 ＭＥ１的表达水平与肥胖和２型糖尿病的易感性相关（Ｚｈｏｎｇ等．２０１０，Ｙａｎｇ等．２００９），考虑与ＭＥ１为肝脏和脂肪组织的脂肪生成提供ＮＡＤＰＨ相关，且在进一步的动物实验中发现，在大鼠的饮食中添加大豆分离蛋白，可通过抑制ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ或ＡＭＰＫ信号通路抑制ＭＥ１的表达，从而改善与肥胖相关的促肿瘤内分泌环境，提示通过抑制ＭＥ１的表达，可能为肥胖症患者提供新的方案，同时有助于破坏肥胖与肿瘤的联系［１２］。此外，ＭＥ１表达上调也与肝细胞损害有关。当ＭＥ１上调时，可产生更多的ＮＡＤＰＨ，促进脂肪酸从头合成及脂质蓄积，同时过多的ＮＡＤＰＨ可经ＮＯＸ生成更多的ＲＯＳ导致肝细胞损害，诱导非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化的发生发展［１６］。而最新研究表明，抑制ＭＥ１的活性，如进行烟酰胺，可减少ＮＡＤＰＨ和ＲＯＳ过多生成，促进脂肪酸β氧化以及缓解炎症反应，从而降低酒精性脂肪肝炎症和纤维化的进展［１３］。
ＭＥ１还被证实与心血管疾病相关。Ｌａｈｅｙ等［９］的研究表明，ＭＥ１在肥厚型心脏中高表达，可促进丙酮酸羧化为苹果酸并消耗ＮＡＤＰＨ，从而使得心肌细胞中ＧＳＨ水平下降，继而导致葡萄糖氧化减少和氧化还原状态失衡，从而引起心肌细胞适应不良、心功能下降以及动脉粥样硬化的发生；而通过ｍｉＲＮＡ靶向抑制ＭＥ１表达，可改善心肌细胞的氧化还原状态和葡萄糖氧化效率以及改善心功能和动脉粥样硬化。此外，研究表明在肺高压的右心室中存在谷氨酰胺分解，考虑是由ｃＭｙｃ Ｍａｘ通路激活引起的，可导致微血管稀疏或缺血以及右心室肥大，而抑制谷氨酰胺分解可恢
复葡萄糖氧化，并缓解肺高压动物模型心室肥厚程度［１０］。面对当前仍然无法解决的慢性心血管疾病难题，通过药理或基因敲除技术等方法调节ＭＥ１的表达，来改善心肌细胞能量代谢、氧化还原状态以及心脏功能，以探究ＭＥ１对慢性心血管疾病的潜力，无疑具有非常好的研究前景，我们也应该引起足够的重视。
五、展望
目前，越来越多的研究肯定了ＭＥ１在广泛调控多种疾病中的关键作用。虽然，ＭＥ１作为多种疾病，尤其是作为抗肿瘤的新靶点备受关注。然而，当前仍有待寻合适的ＭＥ１抑制剂进行动物和临床前研究，评估药物疗效和安全性以及做更深入的机制探索。同时，加深对ＭＥ１的研究，或许有助于实现对某些肿瘤进行早期诊断、鉴别诊断以及预后和疗效判断等。此外，除了肿瘤，肺动脉高压等类似肿瘤的慢性进展性疾病与ＭＥ１的相关研究可能也是未来非常有潜力的研究方向，从细胞氧化还原和代谢角度去探索疾病的病理生理机制，开拓了新思路，提供了药物开发新机遇，同时也可为广大患者带来新希望。
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