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⼀、表观遗传学的组蛋⽩修饰
染⾊体⼀个核⼩体由两个H2A，两个H2B，两个H3，两个H4组成的组蛋⽩⼋聚体和147bp缠绕在外⾯的DNA组成。组蛋⽩有很多修饰形式，包括组蛋⽩末端的⼄酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等等，这些修饰都会影响基因的转录活性。⽽组蛋⽩H3是修饰最多的组蛋⽩。 组蛋⽩甲基化和⼄酰化主要发⽣在它们的N-末端尾部并且可以影响基因的转录。⼤量研究表明，组蛋⽩⼄酰化主要与基因激活有关，⽽甲基化取决于其位置和状态，与抑制或激活有关。组蛋⽩⼄酰化主要发⽣在H3、H4的N端⽐较保守的赖氨酸位置上，是由组蛋⽩⼄酰转移酶和组蛋⽩去⼄酰化酶协调进⾏。特定基因部位的组蛋⽩⼄酰化和去⼄酰化是以⼀种⾮随机的、位置特异的⽅式进⾏。⼄酰化可能通过对组蛋⽩电荷以及相互作⽤蛋⽩的影响，来调节基因转录。
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Figure 1 ：Readers of histone PTMs. Recognition of themethylated(me) lysine, methylated (me) arginine,
acetylated (ac) lysine andphosphorylated (ph) serine and threonine residues ofthe N-terminalhistone H3 tail
by indicated readers.
图⽚来源：Perceiving the epigeneticlandscape through histone readers. Nat Struct Mol Biol,19, 1218-1227.
E.L.Greer, and Y.Shi (2012)
辽宁省突发事件应对条例组蛋⽩甲基化的位点是赖氨酸和精氨酸。赖氨酸可以分别被⼀、⼆、三甲基化，精氨酸只能被⼀、⼆甲基化。研究表明，组蛋⽩精氨酸甲基化是⼀种相对动态的标记，精氨酸甲基化与基因激活相关。相反，赖氨酸甲基化似乎是基因表达调控中⼀种较为稳定的标记。例如，H3第4位（H3K4）的赖氨酸残基甲基化与基因激活相关，⽽第9位和第27位赖氨酸（H3K9，H3K27）单甲基化与基因激活有关，三甲基化与基因沉默相关。
启动⼦是RNA 聚合酶识别、结合基因组包含⼤量的⾮编码DNA调控元件，包括沉默⼦、绝缘⼦、启动⼦和增强⼦，在基因表达中起重要作⽤。启动⼦
增强⼦是指能够使基和开始转录的⼀段DNA 序列，它含有RNA 聚合酶特异性结合和转录起始所需的保守序列，⼀般位于转录起始位点的上游。增强⼦
因转录频率明显增加的 DNA序列，是关键的调控元件，可以影响基因转录，⽽与其⽅向或距离⽆关，增强⼦通常可以远离其调节⽬标数千个碱基对。增强⼦有别于启动⼦处有两点:[1]增强⼦对于启动⼦的
位置不固定，⽽能有很⼤的变动;[2]它能在两个⽅向产⽣相互作⽤。⼀个增强⼦并不限于促进某⼀特殊启动⼦的转录，它能刺激在它附近的任⼀启动⼦。
网络市场营销⼆、组蛋⽩修饰的CHIP-seq分析⽅法区分增强⼦和启动⼦
组蛋⽩修饰能预测染⾊质的类型（异染⾊质或常染⾊质）、区分基因组功能元件（启动⼦、增强⼦、基因主体）以及检测决定这些元件处于活性状态或是抑制状态。例如H3K4me2和H3K4me3修饰⼤多数富集在转录起始位点附近的启动⼦上激活基因表达，⽽H3K27me2和H3K27me3与基因抑制相关。
因此可通过CHIP-seq分析组蛋⽩修饰的分布寻基因的启动⼦区和增强⼦区域及其是激活或抑制基因表达。
H3K4me1可作为增强⼦的标志，H3K4me3作为启动⼦标志。研究表明，H3K4me1和H3K4me3与基因激活相关，H3K4me3主要富集在转录起始位点附近的启动⼦区域，⽽⼤多数H3K4me1修饰富集在增强⼦区域；H3K27ac与基因激活相关，主要富集在增强⼦和启动⼦区域，当增强⼦区只有H3K4me1修饰富集时，该增强⼦处于平衡状态，⽽当增强⼦区域同时富集H3K4me1和H3K27ac修饰时，该增强⼦就处于激活状态促进基因表达；H3K27的甲基化是可逆的过程，H3K27me1显⽰出对转录具有正向影响，启动⼦区域的H3K27me3甲基化修饰时抑制基因的转录,⽽H3K27me2⼴泛分布并且在沉默⾮细胞类型特异性增强⼦中起作⽤。
信息系统集成
下表为常见的组蛋⽩修饰的主要分布及功能：
异染⾊质是染⾊质的浓缩，转录⽆活性状态，H3K9甲基化是异染⾊质的标志。H3K27me1和H3K9me3存在于着丝粒异染⾊质区域，⽽
H3K27me3和H3K9me2共同存在于抑制的常染⾊质区域中。H3K9ac也与H3K14ac和H3K4me3⾼度共存共同作为活性基因启动⼦的标志。三、应⽤案例
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活性增强⼦鉴定 ：
活性增强⼦鉴定
Histone H3K27ac separatesactive from poised enhancers and predicts developmental state. Creyghton, M.P. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107,21931–21936 (2010)
图注：A、使⽤ChIP-Seq鉴定的远端H3K4me1组蛋⽩标记鉴定了⿏ES细胞中的细胞类型特异性增强⼦：基于H3K4me1富集和⾮H3K4me3富集的的热图选出25,036个推定增强⼦。B、缺乏H3K27ac富集的增强⼦近端基因与平均增强⼦近端基因相⽐表现出较低的表达⽔平，表明
H3K27ac是区分活性和平衡增强⼦状态的良好标志。C、选择富含H3K27ac的增强⼦使⽤先前发表的⼩RNA-Seq数据集检测这些短RNA表达与富含H3K27ac的增强⼦的关系，发现这些短RNA确实从H3K27ac阳性增强⼦转录。这再次⽀持H3K27ac是活性增强⼦元素的确定性因⼦。
图注：使富含H3K4me1的远端区域的邻近基因活性增强是H3K27ac的功能。A、显⽰显⽰组织特异性分布的四种指定细胞/组织类型中增强⼦峰周围的四千碱基对H3K27ac富集的染⾊质状态（下图）；B、A中所⽰的H3K27富集区域的相关性分析，近端基因的活性与所有成体组织中的远端H3K27ac富集正相关；C、成年肝脏的微阵列数据的基因表达，显⽰所有基因（全部）和发现与肝脏增强⼦特异性
相关的基因的增强⼦富集（+）或未富集（ - ）的H3K4me1或H3K27ac的基因表达。
图注：神经糖蛋⽩是在ES细胞中具有平衡的增强⼦，其在神经祖细胞中变得活跃的基因。基因跟踪H3K4me1（绿⾊，顶部），H3K27ac（红⾊，中部）和H3K4me3（⿊⾊，底部）在Neuroglycan C基因的20,792 bp⼤区域的富集。这些数据表明当细胞切换发育状态并且H3K27ac可⽤于区分两种增强⼦状态时，增强⼦通过激活平衡增强⼦在细胞分化中发挥确定性作⽤。
参考⽂献
1.Barski, A. et al. High-resolution profiling of histonemethylations in the human genome. Cell 129, 823–837 (2007) .doi:10.ll.2007.05.009
2. Tian Y, Jia Z, Wang J, et al. (2011) Global Mapping ofH3K4me1 and H3K4me3 Reveals the Chromatin State-Based Cell Type-Specific GeneRegulation in Human Treg Cells. PLoS ONE 6(11):
e27770.doi:10.1371/journal.pone.0027770
3. Musselman CA, Lalonde ME, Côté J, Kutateladz TG. Perceiving the epigenetic landscape through histone readers. Nat Struct Mol Biol 2012; 19: 1218–1227. doi:10.1038/nsmb.2436
纸币识别器
4. Hong, S. et al. Identification of JmjC domain-containing UTX and JMJD3 ashistone H3 lysine 27 demethylases. Proc.Natl Acad. Sci. USA 104, 18439–18444 (2007). doi:10.1073pnas.0707292104
5.Creyghton, M.P. et al. Histone H3K27ac separates active frompoised enhancers and predicts developmental state. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 107, 21931–21936
(2010).doi:10.1073/pnas.1016071107
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