1、二甲双胍的发现及历史
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5、二甲双胍的发现有着非常悠久的历史。早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega（山羊豆）具有缓解糖尿病患者多尿，减少尿糖的作用。Galega在欧洲又叫法国紫丁香（French Lilac），最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳，这种植物中其实就富含胍类成分。其后，人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用，而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用，甲状旁腺切除后胍水平升高，由此，人们认识到胍类和降血糖有一定的联系。1918年，科学家从French Lilac中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临床使用。1920~1950年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。1957年，随着二甲双胍首次在临床上使用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。到了六十年代，这个药物被 批准用于糖尿病，可好景不长，1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示，双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。此后，发现与苯乙双胍相比，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原因。1995年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。2000年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂。之后，二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸，2002年由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院（NIDDK）牵头，27个临床研究中心参与的糖尿病预防试验（DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化。2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的。2005年，Cochrane协助组荟萃分析显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性，同年，国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物的基石。2006年美国糖尿病联合会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同发布了2型糖尿病新
共识，即新确诊的2型糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍，此制剂是贯穿全程的一线用药。2007年，ADA指南在2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的降糖药使用的前后顺序和路径：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始，二甲双胍作为一线药物并贯穿全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终。至此，经过五十年的风雨洗礼后，二甲双胍作为2型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目。
6、2、二甲双胍的药理作用
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10、（1）二甲双胍对AMP激活蛋白激酶（AMPK）信号转导系统的影响
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14、目前认为，二甲双胍起效的分子机制与AMPK信号转导系统有关。AMPK在能量代谢，细胞生长和增殖中具有重要地位。AMPK分别由催化亚单位α和调节亚单位β，γ组成。运动、低氧灌注、缺血等情况下使 ATP /AMP下降，AMP与γ亚单位结合，β亚单位发生空间变构，继而AMP-AMPK复合体在其上游的AMPK激酶（AMPKK）作用下，a亚单位172位的苏氨酸磷酸化，同时α单位和γ亚单位空间变构相连，成为磷酸化的AMPK。二甲双胍可激活AMPK使之磷酸化，参与多个体内能量调节途径，由此使脂肪酸合成的关键酶肝脏乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化失活而促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成；通过直接抑制甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT）而降低甘油三酯的合成；还可使羟甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）磷酸化失活，减少胆固醇合成；此外，这类药物还能抑制糖原合成酶和葡萄糖-6-磷酸酶（G6P），减少糖原合成和糖异生，促进糖氧化；同时，药物能够抑制哺乳动物雷帕酶素靶蛋白（mTOR），减少蛋白合成，在肌肉，则上调葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）的表达和转位，促进糖摄取和氧化利用。综上，二甲双胍可通过激活AMPK抑制肝糖异生，脂质合成，促进肌肉对葡萄糖的摄取和利用。
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18、（2）二甲双胍对糖代谢的影响
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俄亥俄州22、如上所述，二甲双胍的主要作用途径是抑制肝糖异生，次要作用途径是抑制脂肪分解和增强肌肉组织的糖摄取能力。Yasuda等还发现，二甲双胍能增加胰高糖素样多肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1在2型糖尿病患者中有促进葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善β细胞功能，从而缓解高胰岛素血症的作用。近年来，有研究表明，二甲双胍可抑制二肽基肽酶IV（DPP IV）活性。DPP IV是一
种广泛存在于机体各组织中的糖基化丝氨酸蛋白酶，可降解GLP-1使其降糖作用明显减弱，这种抑制效应足以增强GLP-1降低血糖、促进胰岛素分泌的生物效应。
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26、（3）二甲双胍改善胰岛素抵抗
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30、UKPDS、DPP研究和Cochrane协助组荟萃分析均证实了二甲双胍可改善胰岛素的抵抗，降低血浆胰岛素的水平。二甲双胍改善胰岛素抵抗主要通过提高肌肉、肝脏胰岛素受
体酪氨酸激酶的活性，促进糖原合成以及通过促进骨骼肌中的GLUT-4由细胞内微粒体向细胞膜转位。在脂肪组织，二甲双胍可促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用，从而通过减少脂毒性间接改善胰岛素抵抗。二甲双胍能快速增强人肝脏的胰岛素受体活性，并优先通过胰岛素受体底物-2（IRS-2）增强信号，还可增加葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）的转位来增加糖摄取。此外，二甲双胍能降低浆细胞膜糖蛋白（PC-1）的表达，从而促进胰岛素信号的传递。PC-1属2型膜结合糖蛋白，分布于体内皮肤成纤维细胞、骨胳肌、脂肪组织以及浆细胞、肾远曲小管等组织，具有酶活性、可能参与核酸、核苷酸的水解，PC-1能在胰岛素受体水平及受体后水平阻止胰岛素信号的传递。
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34、（4）二甲双胍对脂肪代谢的影响
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38、二甲双胍调节脂代谢的作用与其激活肝细胞的AMPK有关，AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中丙二酰辅酶A浓度的增加，降低ACC活性而诱导脂肪酸氧化，抑制脂肪生成；并能抑制肝细胞中重要的脂肪生成转录因子-固醇调节元件结合蛋白（SREBP1）的基因和蛋白质的表达，从而影响甘油三脂和脂肪酸的合成。为了解二甲双胍有无独立于降糖作用以外的降脂及控制血压的作用，Wulffelé等系统回顾了41个中心，3074名患者的数据，发现在独立于降糖作用以外，二甲双胍对总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）有显著降低的作用。
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42、（5）二甲双胍对血管的保护作用及其机制
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46、二甲双胍对心血管有保护作用，其机理有以下几方面：①减轻高胰岛素血症，降低血糖；②改善心肌舒张功能；③降低血清TC，极低密度脂蛋白（VLDL-C）水平，升高高密度脂蛋白（HDL）水平；④降低氧化应激；⑤降低纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂（PAI-1）；⑥增加组织型纤溶酶原激活物（tPA）活性；⑦降低血管性血友病因子（vWF）水平；⑧降低血小板的粘附和聚集；⑨预防体重增加；⑩改善血管舒张功能，对血管内皮和/或血管平滑肌细胞可能有直接作用。此外，氨基胍对血管有一定的保护作用，可抑制糖基化终末产物（AGE），而二甲双胍的结构和氨基胍十分类似。UKPDS是通过循证医学原理探讨2型糖尿病的里程碑，该研究共在15个中心入选了4075例新诊断的2型糖尿病患者，分别采用二甲双胍、磺脲药和胰岛素强化，结果显示，二甲双胍强化可使任何糖尿病相关终点危险下降32%；糖尿病相关死亡危险下降42%；心肌梗死危险下降39%；所有原因死亡减少36%；而磺脲类药物和胰岛素强化却没有发现上述危险性有
显著下降。Cochrane协助组荟萃分析了29个大型对照研究，共入选5259名患者，指出二甲双胍能显著降低超重/肥胖2型糖尿病患者死亡率和血管并发症发生率，二甲双胍与氯磺丙脲或格列本脲等磺脲类药物以及胰岛素比较，在降低糖尿病相关并发症方面具有更好的作用，同时，二甲双胍在降低全因死亡方面也优于磺脲类药物和胰岛素。与饮食控制组比较，二甲双胍可显著减少糖尿病相关并发症；减少糖尿病相关死亡；减少全因死亡；减少心肌梗死。
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50、此外，二甲双胍在改善糖化血红蛋白优于安慰剂和饮食控制组；在改善体重指数、总胆固醇、舒张压方面均优于磺脲类药物。
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54、3、二甲双胍降糖外的作用
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58、（1）二甲双胍对多囊卵巢综合征（PCOS）的作用
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62、PCOS是一种好发于育龄妇女的内分泌紊乱综合征，其发病率在育龄妇女人中为5%~10%，主要临床表现为不孕、多毛、肥胖以及月经紊乱。多年的临床应用证实二甲双
婴幼儿上颌骨骨髓炎胍可以改善胰岛素抵抗，恢复卵巢的功能，调整月经，降低雄激素水平，从而改善高雄激素血症引起的临床症状并增加妊娠率。随着二甲双胍时间的延长，PCOS患者恢复并保持规律月经的比率增高。Palomba等观察了二甲双胍（1700 mg/d，六个月）和克罗米芬对不能生育的PCOS的作用，发现二者在促排卵率，妊娠率和流产率上均无显著差异，提示两者均可作为促进PCOS患者排卵，改善其生育能力的一线用药。Eisenhardt等报道，胰岛素抵抗严重的PCOS患者经二甲双胍后月经周期、排卵率、雌激素水平等方面均有明显改善，提示胰岛素抵抗的严重程度可作为评价二甲双胍在PCOS中疗效预测因子。二甲双胍是妊娠期B类药物，目前尚无证据证明其对动物和人类胚胎有毒性或致畸作用。
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66、（2）二甲双胍对非酒精性脂肪肝（NAFLD）的作用
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70、非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指脂质尤其是甘油三脂在肝细胞内蓄积过多的一种临床病理状态。常与肥胖，2型糖尿病，血脂紊乱及代谢综合征等有高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的疾病密切相关。二甲双胍可以通过激活AMPK参与糖脂代谢，减少肝内脂肪蓄积，提高肝脏对胰岛素的敏感性，抑制NAFLD的产生。Marchesini等报道，经过二甲双胍（500mg，每天三次，持续四个月）的NAFLD患者，可显著降低血清转氨酶的水平，有50%的患者恢复正常。同时，胰岛素敏感性提高，肝脏的体积减少约20%，相似的结果在动物实验中也得到了证实。但Nair等发现，二甲双胍（20mg/kg）能使NAFLD患者短期内明显受益，患者的转氨酶在3个月末显著降低，但在6个月及12个月时降低的转氨酶又逐渐恢复至前的水平，该结果使得二甲双胍的长期疗效受到质疑。因此，在二甲双胍正式运用到NAFLD前仍需要更多的临床随机对照实验来评价其疗效。
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74、（3）二甲双胍对肥胖症的影响
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78、肥胖，尤其是中心性肥胖与胰岛素抵抗相关。二甲双胍通过改善胰岛素抵抗达到减轻体重的目的。此外，二甲双胍能改善肥胖大鼠的瘦素抵抗，提高瘦素敏感性。Levri等为了解二甲双胍在非糖尿病及PCOS的超重或肥胖患者的效果，系统回顾了MEDLINE（1966 ~2003）、EMBASE（1986 ~2003）、Cochrane协助组、国际药物文摘（1970 ~2003）等数据库中关于二甲双胍的随机对照研究（入组标准：年龄≥18岁、BMI≥25 kg/m2或腰臀比＞0.8），最后有9个研究成功入组，经过分析发现，与安慰剂相比，二甲
双胍可降低体重2~3kg，但迄今尚无充分证据表明二甲双胍可作为非糖尿病和PCOS的肥胖患者的减肥用药。
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82、（4）二甲双胍与肿瘤
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86、近年流行病学研究证实，糖尿病（尤其是2型糖尿病）与一些常见恶性肿瘤如结直肠癌，肝癌，胰腺癌，乳腺癌以及子宫内膜癌的发病有关。关于糖尿病和肿瘤的关系目前存
在很多假说，现多认为可能与高血糖、胰岛素及胰岛素样生长因子（IGF）、内皮素等诸多因素有关。胰岛素不仅可通过调控血管内皮生长因子增加肿瘤的血供而促进肿瘤的生长，而且可通过激活IGF-1受体促进有丝分裂和肿瘤的发生。二甲双胍可改善高胰岛素血症，有助于减少肿瘤的风险。LKB1是AMPK的上游激酶，同时也是体内广泛表达的一种肿瘤抑制蛋白，其本质是一种苏氨酸蛋白激酶，二甲双胍可以通过激活LKB1-AMPK系统，参与代谢调节。Dowling等报道二甲双胍通过激活AMPK系统抑制mTOR的表达并干预翻译的起始过程来抑制人乳腺癌细胞的生长。Buzzai等发现二甲双胍选择性损伤P53缺陷的结肠肿瘤细胞，从而减少肿瘤的发生。Bowker等通过对Saskatchewan健康数据库资料分析发现，使用二甲双胍的2型糖尿病患者肿瘤相关死亡率显著低于磺脲类或胰岛素组，但有学者对这一结果提出质疑，因为该研究中二甲双胍组82.4% 是与磺脲类联合，且胰岛素组往往血糖控制较差，并发症多已出现，患者的基础情况欠佳，可能导致死亡率的上升。二甲双胍对于肿瘤的干预作用仍需要大样本，不同人的随机对照研究以观察其确切效果。
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