CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.12April 2021
[基金项目]国家科技重大专项课题(2020ZX09201-004)；中华医学会临床药学分会吴阶平医学基金会科研基金项目(320.6750.19090-19)；中国科学技术大学质量工程项目(2019xjyxm097)。[作者简介]周冉(1986-)，女，硕士；研究方向：药品不良反 应监测与评价。
[通讯作者]沈爱宗(1970-)，男，博士，主任药师；研究方向：医院药学和药事管理。
厄洛替尼作为一种表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，单药用于EGFR 基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的，包
括一线、维持，或既往接受过至少1次化疗
进展后的二线及以上[1]。目前报道厄洛替尼不良反应(adverse drug reactions,ADRs)大多为皮疹、轻度 腹泻、恶心呕吐等，对厄洛替尼所致消化系统严重ADRs 关注较少，尤其是胃肠道穿孔(gastrointestinal
perforation,GIP)、放射性回忆性胃炎等，国内尚无文
献报道。本研究以国内外个案报道的文献为基础，探讨厄洛替尼消化系统严重ADRs 的发生规律和特点，以期为临床合理用药提供参考。1资料与方法1.1资料来源
检索中国学术期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Medline 数据库、Web of Science
厄洛替尼致消化系统严重不良反应文献分析
周冉
方玉婷
苏
丹
李
民
沈爱宗
中国科学技术大学附属第一医院药剂科，安徽合肥230001
[摘要]目的探究厄洛替尼所致消化系统严重不良反应(ADRs)的发生情况和临床特点，为临床合理用药提供参考。方法检索从建库至2020年1月中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、PubMed、Medline、Web of Science 数据库收载的厄洛替尼所致消化系统严重ADRs 文献，进行统计分析。结果厄洛替尼导致消化系统严重ADRs 的个案报道共25例次；其年龄分布以51~80岁年龄段较多(20例,80%)；多发生用药后8周内(19例,76%)，以胃肠道穿孔(24%)、药物性肝损伤(52%)多见，且出现了新的严重ADRs 如反射性回忆性
胃炎。结论临床医师和药师需加强对厄洛替尼致消化系统严重ADRs 的认识和监测，谨慎评估再次给药的风险，保证临床用安全、有效。
[关键词]厄洛替尼；不良反应；消化系统；文献分析[中图分类号]R969.3
[文献标识码]A
[文章编号]1673-7210(2021)04(c)-0150-04
Literature analysis on severe adverse drug reactions of digestive system by Erlotinib
矛盾分析法
ZHOU Ran FANG Yuting SU Dan LI Min SHEN Aizong Division of Life Sciences and Medicine,the First Affiliated Hospital of University and Technology of China,Anhui Province,Hefei 230001,China
[Abstract]Objective To explore the occurrence and clinical characteristics of serious adverse drug reactions (ADRs)of the digestive system caused by Erlotinib,and to provide references for clinical rational use of drugs.Methods The literature on ADRs of the digestive system caused by Erlotinib contained in the Chinese national knowledge infrastruc⁃ture (CNKI),VIP,PubMed,Medline,and Web of Science from the establishment of the database to January 2020were
searched,while they were performed statistical analysis.Results There were 25cases of severe ADRs in the digestive
system caused by Erlotinib;the age distribution was 51to 80years old (20cases,80%);most of them occur within 8weeks after medication (19cases,76%);it was more common with gastrointestinal perforation (24%),drug-induced liv⁃er injury (52%),and new serious ADRs such as reflex reminiscence gastritis.Conclusion Clinicians and pharmacists
need to strengthen their understanding and monitoring of severe ADRs in the digestive system caused by Erlotinib,and carefully evaluate the treatment risks of re-dose to ensure safe and effective
clinical use.[Key words]Erlotinib;Adverse drug reactions;Digestive system;Literature analysis
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数据库，中文以“厄洛替尼”“不良反应”“致”“病例”；英文以“erlotinib”“Tarceva”“adverse”“induced”“followed”
“related”等为检索词，检索时间从建库至2020年1月，收集国内外公开发表在医学期刊上关于厄洛替尼消化系统严重ADRs个案报道。排除综述、剔除描述不详细和重复报道、以及按照《药品不良反应报告和监测管理办法》无法判断药品不良反应因果关系的报道，得到符合条件的文献报道21篇[2-22]，共25例个案。
1.2统计学方法
用Excel2010建立数据表，详细记录25例个案中的患者的有效信息，并用SPSS19.0软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差(x依s)表示，计数资料以例数或百分比表示。依据诺氏(Naranjo’)评估量表依次对25例个案ADRs进行关联性评价,≥9分表示肯定的,5~8分表示很可能的,1~4分表示可能的,≤0分表示可疑的。 2结果
2.1性别与年龄分布
25例ADRs个案报道中，男19例(76%)，女6例(24%)；年龄31~88岁，平均(64.8±13.7)岁，年龄分布以50~80岁较多，共20例，占80%。
2.2原患疾病
25例患者中，患者原患疾病为非小细胞肺癌20例，胰腺癌5例。
2.3ADRs发生时间
25例ADRs报道中，发生时间最短为用药后2d 出现严重腹泻，最长为用药后9个月出现GIP。ADRs 发生时间分布为：用药1月以内,14例(56%)；用药1~<2个月,5例(20%)；用药2~<3个月,3例(12%)；用药≥3个月,3例(12%)。见表1。
2.4厄洛替尼致消化系统严重ADRs类型
厄洛替尼致消化系统严重ADRs类型包括胃GIP6例(24%)，胃肠道出血1例(4%)，放射性回忆性胃炎2例(8%)，严重腹泻2例(8%)，药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)13例(52%)，坏死性胰腺炎1例(4%)。见表1。
2.5厄洛替尼致ADRs处理及转归
25例ADRs患者中,14例经停药并且对症支持后症状治愈或好转,1例放射性回忆性胃炎停药加用质子泵抑制剂后好转,10例停药并积极后仍死亡。见表1。 2.6关联性评价
25例报道中，肯定有关2例(8%)，很可能有关20例(80%)，可能有关3例(12%)。见表1。3讨论
3.1ADRs表现及特点
本研究收集25例消化系统严重ADRs中，其中国外报道20例，国内报道仅5例。其中，男19例，女
6例，性别差异明显，可能与厄洛替尼的原发疾病肺癌多发于男性相关。50~80岁消化系统严重ADRs发生率最高，占总病例的80%，男性占80%。消化系统ADRs多发于用药后8周(76%)。因此，男性患者在使用厄洛替尼8周内应重点加强消化系统不良反应的监测。
3.2胃肠道穿孔
厄洛替尼致胃肠道穿孔6例。作为厄洛替尼一种致命的ADR，胃肠道穿孔在国内文献中从未被提及。
关于厄洛替尼诱导GIP的机制，学者认为EGFR-TKI 降低血管内皮生长因子表达，从而发挥抗血管作用导致胃肠道的局部缺血，此外，代谢物芳基羧酸介导的炎症也会增加GIP的发生风险[3]。某些高危因素如联合使用紫杉烷、贝伐单抗、类固醇、非甾体类抗炎药，或合并其他胃肠道疾病，亦会增加GIP的发生风险[23]。本研究收集的6例GIP中,3例有胃肠道疾病既往史,3例合并使用皮质类固醇,1例紫杉醇化疗史, 2例合用了贝伐珠单抗，与报道结果一致。因此，临床在过程中，即使肿瘤尚未在腹部扩散，也应高度警惕存在以上高危因素的腹痛患者，密切监测，降低GIP并发症和死亡率。
3.3放射回忆性胃炎
厄洛替尼致放射回忆性胃炎2例。放射回忆反应是指放疗停止后，应用某些药物后既往受到照射的部位出现的炎症反应，由于辐射降低了炎症反应阈值并诱导某些细胞因子的表达，药物触发的非免疫炎症反应。目前已有厄洛替尼引起放射回忆性皮炎和放射回忆性肺炎的报道[24]。学者认为厄洛替尼所致放射回忆性胃炎与血管生成因子胸苷磷酸化酶上调有关[8]。因此，临床时可尽量选择厄洛替尼药物和放射同时进行或早于放射，避免潜在ADRs的发生[8]。一旦出现放射回忆性反应，是否停用原本有效的化疗药物仍存在争议。临床医生应谨慎评估继续用药的风险，可考虑使用激素和非甾体抗炎药，积极地对症处理。
3.4药物性肝损伤
厄洛替尼致DILI13例，其中5级肝损伤(致命) 6例,3级肝损伤(重度)5例,2级肝损伤(中度)2例。DILI发病机制复杂，主要为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性[25]，前者往往可预测，呈剂量依赖性。目前
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表1厄洛替尼致消化系统严重ADRs 案例报道统计表
注:PPI：质子泵抑制剂;AST：天冬氨酸氨基转移酶;ALT：丙氨酸氨基转移酶;ALP：碱性磷酸酶;TBil：总胆红素;LDH：乳酸脱氢酶;DBil：直接胆红素
Cheon 等[2]
2016
Gass-Jégu 等[3]2016Gass-Jégu 等[3]
2016
Rafiullah 等[4]2017Yamaguchi 等[5]2017Yamaguchi 等[5]特别的爱电影
2018
Bai 等[6]2013
Graziani 等[7]2014Choi 等[8]
2016Silvano 等[9]2008王方舟等[10]2017Liu 等[11]2007
Gunturu 等[12]2010Pellegrinotti 等[13]
2009
Huang 等[14]2009Huang 等[14]2009Huang 等[14]2009Ueda 等[15]2016Ramanarayanan 等[16]
2007Saif 等[17]2008
张会娟等[18]2013史桂兰等[19]
2013Lai 等[20]2011郑策等[21]2013Ruinemans 等[22]
2010
9个月21d
5个月6个月2个月7个月3个月1个月8周9d 2d
10d 2d 12d 4d 7d 6d 10周2周
42d 2个月14d 1个月9d 12周
CT 显示乙状结肠疝经腹壁缺损处出现肠外瘘伴粪便外漏CT 显示右半结肠穿孔前病变、盲肠缺血损伤伴坏死点
发热、腹痛腹胀;CT 示气腹
CT 显示十二指肠球部穿孔伴有靠近肝脏前表面的腔外气体
腹部压痛、反跳痛;CT 显示腹壁下方有腹膜内游离空气斑点乙状结肠憩室炎合并结肠穿孔和联合皮瘘黑便、呕吐咖啡样；大便隐血试验阳性褐红大便；血红蛋白、红细胞压积急剧下降
上腹部疼痛、恶心和呕吐；内镜示胃窦有多个深部活动性溃疡
腹泻、脱水；电解质改变每天水样稀便达13次
肝肾综合征，精神状态改变;AST 1476U/L,ALT 2021U/L,ALP 304U/L；经颈静脉肝活检示严重活动性肝炎伴肝细胞坏死AST 586U/L,ALT 489U/L,TBil 306μmol/L，肾功能恶化AST 1400U/L,ALT 1299U/L,LDH 5990U/L AST 431U/L,ALT 896U/L,TBil 103μmol/L AST 431U/L,ALT 745U/L,TBil 222μmol/L AST 1250U/L,ALT 1412U/L,TBil 57.1μmol/L AST 100U/L,ALT 262U/L
AST 425U/L,ALT 580U/L,ALP 618U/L AST 200U/L,ALT 119U/L,ALP 444U/L ALT 368U/L,TBil 182.1μmol/L,DBil 155.2μmol/L ALT 782U/L,AST 598U/L
ALT 116U/L,AST 108U/L 恶心、呕吐;ALT 85U/L,AST 77U/L 血清钙1.0mmol/L 和淀粉酶1011U/L;CT 显示胰腺和腹水增多
停药，乙状结肠切除吻合术
停药，右半结肠切除术停药，左结肠和乙状结肠切除术停药，十二指肠穿孔修补术腹腔镜修补术外科引流，回肠造口术停药，对症停药，氩离子凝固术
未停药，加用PPI
多巴胺、激素冲击、液体停药
停药，对症处理
停药，对症处理液体，对症停药停药停药停药停药停药
停药，对症支持停药，护肝停药，激素冲击停药
停药，对症处理
术后10d 肠外瘘恢复，出院4d 后死亡
8d 后死亡好转好转
好转好转后维持剂量为50~75mg 好转好转
低血容量性休克,3d 后死亡好转出院
11d 后死亡10d 后死亡
病情急剧恶化,2h 后死亡肝酶迅速升高,6d 后死亡肝酶略下降,6d 后迅速恶化，死亡
肝酶继续上升,2d 后死亡好转6周后恢复8周后恢复好转好转好转好转4周后死亡
很可能很可能很可能很可能可能可能肯定
很可能很可能
很可能可能很可能
很可能很可能很可能
很可能很可能肯定很可能很可能很可能很可能很可能很可能很可能
纳入研究发生时间
主要临床表现处理预后
关联性评价
认为厄洛替尼所致的肝毒性，为不可预测的，与剂量无关，并且潜伏期不一，从数天到12个月不等，这与本研究收集的患者情况一致，药物及其代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可能在其中发挥一定作用[13]。鉴于EGFR-TKI 的关键作用，若发生DILI，可考虑更换为另一种EGFR-TKI。Ueda 等[15]报道了阿法替尼成功厄洛替尼所致肝毒性的患者。与厄洛替尼不同，阿法替尼主要与三磷
酸腺苷竞争结合EGFR 及相关蛋白HER2和HER4，经肝脏P450酶代谢较少，因此肝毒性较小。值得注意的是，厄洛替尼说
明书中提及的肝损多为1~2级，多见于肝脏疾病史或
联用肝毒物，但现有证据并非如此。因此，临床医生应高度警惕厄洛替尼的潜在肝毒性，尽可能对患者进行肝病基线筛查，并在2周后进行肝功能监测，若肝损严重，应考虑减少剂量甚至中断。
总之，厄洛替尼作为第一代EGFR-TKI 虽然上市多年,ADRs 被广泛报道，但是消化系统严重ADRs 关注较少，尤其是GIP、致命性肝损伤、放射性回忆性胃炎，预后普遍较差，需要引起临床的高度重视。应加强对厄洛替尼致消化系统严重ADRs 的认识和监测，谨慎评估再次给药的风险和收益，保证临床用药安全、有效。
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(收稿日期:2020-08-07)
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