DOI：10.13822/jki.hxsj.2021007745化学试剂，2021,43(1),34〜40胆汁淤积性肝病药物的临床研究进展 刘洪涛"，杨玉鹏"，任炳楠"
(河北省人民医院a.药学部，b.口腔科，河北石家庄050051)
摘要：胆汁淤积性肝病是指由各种原因导致胆汁形成、分泌、排泄异常，从而引起肝脏发生病变。目前，胆汁淤积性肝病的药物主要为熊去氧胆酸(UDCA)，但近一半的患者对UDCA应答不充分或不耐受。这部分患者仅有奥贝胆酸(OCA)可用。随着近几年胆汁淤积性肝病的发病率明显上升，急需新型有效的药物。临床研究表明，FXR激动剂、PPAR-a/y激动剂和ASBT抑制剂能够有效改善胆汁淤积，有望成为新型胆汁淤积性肝病的临床药物。针对以上靶点，对近几年较有前景的胆汁淤积性肝病药物临床研究进展进行了综述，为此类药物的研究提供参考。 关键词：胆汁淤积性肝病；胆汁酸；原发性胆汁性胆管炎；原发性硬化性胆管炎 中图分类号:0626文献标识码：A文章编号：0258-3283(2021)01-0034-07
Progress in Clinical Research on Drug Therapy for Cholestatic Liver Disease LIU Hong-tao*a,YANG Yu-peng h,REN Bing-nan a(a.Department of Pharmacy,b.Department of Stomatology,Hebei General H
ospital,Shijiazhuang050051,China),Huaxue Shiji,2021,43(1),34〜40
Abstract:Cholestatic liver disease refers to the abnormal formation,secretion and excretion of bile caused by various reasons,resulting in liver lesions.Currently,ursodeoxycholic acid(UDCA)is the main drug used to treat cholestatic liver disease,but nearly half of patients have inadequate or intolerant response to UDCA.Only aubercholic acid(OCA)was available in these patients. With the increasing incidence of cholestatic liver disease in recent years, there is an urgent need for the development of new effective therapeutic drugs.Clinical studies have shown that FXR agonists,PPAR-a/y agonists and ASBT inhibitors can effectively improve cholestasis and are expected to be used as therapeutic agents for the new type of cholestatic liver disease.Aiming at the above targets,this work reviews the promising clinical research progress in the treatment of cholestatic liver disease in recent years,so as to provide reference for the research of this kind of drugs.
Key words:cholestatic liver disease；bile acid；primary biliary cholangitis；primary scle-rosing cholangitis
王玉辉胆汁淤积性肝病是指由于遗传缺陷、机械性障碍、免疫系统调节异常、毒素作用等原因导致胆汁形成
、分泌、排泄异常，引起肝脏发生病变⑴。临床上常见的胆汁淤积性肝病包括原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)原发性硬化性胆管炎(Primary scle-rosing cholangitis, PSC)、妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积等［2'3］o
胆汁酸是胆汁的重要成分，人体的胆汁酸绝大多数是疏水性胆汁酸，其中脱氧胆汁酸及鹅脱氧胆汁酸具有表面活性，对脂质有极好的亲和性，能溶解细胞膜上的卵磷脂和胆固醇微胶粒，引起膜损伤，因而继发性引起肝损伤⑷。胆汁淤积患者早期可无不适症状，血液检测仅出现y-谷氨酰转肽酶(Gamma-glutamyltransferase,GGT)和/或血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)水平升高。随着过多潜在毒性胆汁成分在肝细胞、胆管和体循环中的蓄积，病情进展后可出现高胆红素血症，临床表现主要有皮肤瘙痒、黄疸、疲劳、黄瘤、脂肪泻等，最终可发展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭，严重者可导致死亡［5'61o
目前，胆汁淤积性肝病的药物主要有熊去氧胆酸(Ursodesoxycholic acid,UDCA)和奥贝胆酸(Obeticholic,OCA)。UDCA是一种亲水性、非细胞毒性的胆汁酸，在人胆汁中，UDCA含量较低(约占1%)。由于UDCA的利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节作用，FDA批准用于
收稿日期：2020-06-27；网络首发日期：2020-11-04
基金项目：河北省自然科学基金资助项目(H2018307055)。
作者简介：刘洪涛(1982-)，男，河北石家庄人.博士，副主任药师，主要从事临床药学的研究。
爱情请你等等我引用本文：刘洪涛.杨玉鹏，任炳楠.胆汁淤积性肝病药物的临床研究进展［J］.化学试剂,2021,43(1)：34-40o
原发性胆汁性胆管炎(PBC)O长期使用UDCA 可延缓患者疾病的进展情况，有效改善患者的肝脏异常生化指标，提高患者的存活率t7'8\UDCA 对于50%以上的PBC患者有效，但近40%的患者对UDCA应答不充分，还有5%~10%的患者对UDCA不耐受。UDCA是PBC的标准一线药物，但是其对大部分瘙痒症无效。2016年5月,FDA批准奥贝胆酸(OCA)上市，主要用于临床UDCA应答不充分或不能耐受的PBC
患者［9J01o
近年来，胆汁淤积性肝病的发病率明显上升，发病原因复杂且并发症较多，临床现有药物较少，部分患者应答不敏感⑴［，因此研究人员急需寻新的作用靶点，开发新型药物。通过干预胆汁酸形成、分泌、排泄等关键步骤，研究者们到了许多有效的胆汁淤积性肝病靶点。其中 法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X receptor, FXR)、过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferater-activated receptor,PPAR)和顶端钠依赖性胆酸转运体(Apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)可通过不同途径达到或改善胆汁淤积性肝病的作用，是目前最有潜力的药物靶
点。大量临床研究表明M⑷，FXR激动剂、PPAR-a、PPAR-y激动剂和ASBT抑制剂能够有效改善胆汁淤积，有望成为新型胆汁淤积性肝病的临床药物。本文针对以上几类药物，综述了最新的临床研究进展，希望为此类药物的研究提供参考。
1FXR激动剂
FXR是一种多功能核受体，也称为胆汁酸受体。胆汁酸是FXR的内源性配体，FXR是胆汁酸合成和转运的关键调节因子，通过激动FXR可以抑制胆汁酸合成限速酶胆固醇7a-羟化酶(Cholesterol7-alpha hydroxy-lase,CYP7A1)的转录，从而减少胆汁酸的合成。FXR的激活还能够增加胆汁酸外排型转运体的表达，增加胆汁酸外排量，降低细胞内胆汁酸浓度、缓解胆汁淤积，是胆汁淤积性肝病的重要靶点(切。已批准上市的用于临床UDCA应答不充分或不能耐受的PBC的OCA即是FXR激动剂，除此之外，由诺华公司研发的Tropifexor(LJN452)已进入口期临床，由吉利德制药公司研发的Cilofexor(GS-9674)已进入HI期临床，前景广阔(结构见右上图)。
FXR激动剂的结构
Structures of FXR agonists
1.1奥贝胆酸
奥贝胆酸(OCA)是通过在FXR的天然配体鹅脱氧胆酸基础上改性而成的半合成的衍生物。2016年FDA批准OCA上市，成为时隔近二十年后首个批准的PBC药物。OCA是FXR激动剂，通过上调FXR蛋白及其基因的表达来抑制CYP7A1的活性，抑制胆汁酸的合成，缓解患者胆汁淤积的症状，减缓肝纤维化和肝硬化〔“)。临床试验表明，服用OCA能有效抑制PBC患者血清碱性磷酸酶(AI..P)、y-谷氨酰转肽酶(GGT)、谷草转氨酶(Aspartate transaminase,AST)、丙氨酸转氨酶(Alanine transaminase,ALT)和总胆红素(Total bilirubin,TBIL)水平的升高，明显逆转肝功能。临床试验(试验编号：NCT01473524)研究证明［，8J，］，接受OCA12个月时,ALP、TBIL水平与安慰剂组相比可以得到显著改善。该临床试验随机入组了216例PBC患者，分为OCA10 mg/d组、OCA5~10mg/d组(起始计量为5mg, 6个月后如果可以耐受，增加至10mg)和安慰剂组，分组比例为1：1：1。试验设定基本复合终点：ALP水平在正常值上限的1.67倍以下，与基线水平相比下降率不小于15%，同时TBIL在12个月内不高于正常值上限。12个月后研究结果显示，OCA10mg/d组有47%的患者达到基本复合终点，OCA5~10mg/d组有46%的患者达到基本复合终点，显著高于安慰剂组(10%达到基本复合终点)。在0CA5~10mg/d组中，从第6个月后剂量调整至10mg的患者与一直服用5mg的患者相比疗效明显增加。12个月后ALP水平在服用OCA10mg/d组及5~10mg/d组下降率分别为40%和35%，明显高于安慰剂组(下降率为4.5%)o
为研究PSC患者使用OCA的安全性和
有效性开展了一项为期24周的安慰剂对照随机试验(NCT02177136)®〕，入组77例PSC患者，随机分成3组，为OCA 1.5-3mg/d组、OCA5~ 10mg/d组和安慰剂组。在24周时，OCA 1.5~ 3mg/d组患者ALP水平下降24.9%,OCA5~ 10mg/d组下降25.7%，安慰剂组下降4.7%，有明显差别。皮肤瘙痒是OC
A最主要的不良反应，与PBC相关研究结果相似，在OCA 1.5-3mg/d 组、OCA5~10mg/d组和安慰剂组中的发生率分别为46%、60%和67%。
OCA对非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)的U期临床试验(NCT01265498)〔叭已经结束，研究发现，通过检测NASH活动评分的变化，受试者服用OCA 25mg/d连续72周，可改善其肝脏疾病。针对NASH的DI期临床试验正在进行中(NCT02548351)[22'23]，截至中期数据分析，试验结果显示：在接受OCA25mg/d18个月之后，达到了试验的主要终点，与安慰剂相比，显著改善患者的肝脏纤维化程度，患者的NASH症状没有出现显著恶化。
OCA最常见的副作用是皮肤严重瘙痒、疲劳、腹部疼痛与不适、皮疹等。此外，OCA不能用于胆道完全梗阻的患者，尚无证据表明长期使用OCA可以改善患者胆汁淤积性肝病的临床结果。
1.2Tropifexor(LJN452)
Tropifexor是由诺华公司研发的一种新型的选择性FXR强效激动剂，早期的细胞实验显示，具有较高的活性以及选择性，半数效应浓度(Median effective concentration,£^5。)为0.2nmol/L。通过测定不同组织对FXR靶基因的诱导，在动物模型中显示出了强大的体内活性，临床前的动物实验显示该药物能减少胆汁淤积和肝细胞损伤(如。
2016年公布了TropifexorPBC的临床试验数据(NCT02516605)1251，共入组61名受试者，接受至少1次剂量的Tropifexor或安慰剂。该研究是考察Tropifexor在PBC患者中的疗效和安全性，招募了对UDCA反应不足的PBC患者，随机分配接受30、60、90、150pcg/d组Tropifexor或安慰剂，每日1次，连续给药28d o试验的主要终点是GGT从基线的变化水平。在第28d观察患者的GGT水平，初步结果显示30、60、90、150^g/d 组Tropifexor和安慰剂组中GGT分别下降了26%,59%、72%、69%和14%,Tropifexor显示出较好的疗效。Tropifexor在每日给药剂量30~150 pg时,0~8h曲线面积和峰浓度与给药剂量呈线性关系,0~8h曲线面积30、60、90、150“g/d组分别为7.95.17.6.23.4,44.2h-ng/mL；峰浓度分别为 1.25,2.55.4.30.6.37ng/mL；不同剂量组血药浓度达峰时间均在4h左右。皮肤瘙痒是Tropifexor主要不良反应，30、60、90、150|xg/d组Tropifexor和安慰剂组发生率分别为27%、67%、42%、88%和29%。2018年10月,Tropifexor入选了诺华公司与辉瑞公司合作的研究一种或多种非酒精性脂肪性肝炎(NASH)联合疗法的临床项目，可能对更多的肝脏疾病有潜在的疗效。
1.3Cilofexor(GS-9674)
Cilofexor是由吉利德制药公司研发的一种异噁哩类小分子FXR激动剂，美国肝病研究学会2018年年会公布了CilofexorPSC的II期临床数据(N CT02943460)[26,o II期研究是一项双盲、安慰剂对照试验，共入组了52名PSC患者。患者随机分配接受100,30mg/d Cilofexor或安慰剂，持续12周。12周后，100mg/d Cilofexor组患者在肝脏生化测试中表现出显著改善，ALP下降21%、GGT下
性描写
南湖中园小学降30%、ALT下降49%、AST下降42%。Cilofexor显著改善了患者的肝脏生化和胆汁淤积的指标。Cilofexor表现出良好的耐受性,2级或3级瘙痒的发生率100mg/d Cilofexor组为14%、30mg/d Cilofexor组为20%、安慰剂组为40%，组明显低于安慰剂组，并且血脂无明显升高。PSC患者迫切需要有效和耐受的方法，II期临床结果令人鼓舞，期待着对Cilofexor的安全性和疗效进一步研究。
2过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的配体激活的转录因子，包含以下3种亚型：PPAR-a、PPAR-y和PPAR-0/5。PPAR参与多种肝脏疾病的发生发展过程。在肝脏表达的PPAR-a及其激动剂可以通过减弱肝细胞核因子4来抑制CYP7A1的活性，从而降低胆酸盐的合成。PPAR-a还可通过刺激胆酸转运蛋白一一多药耐药蛋白3作用于核转录因子，促进胆汁酸排泄，减少炎症反应PPAR-a激动剂可通过抑制胆汁酸的摄取与合成，增加肝细胞分泌磷脂等多种途径缓解胆汁淤积。PPAR-y在调
节糖代谢、脂代谢、炎症和免疫等方面具有重要作用。PPAR-3表达在肝脏的多种细胞类型中，临床前数据表明，它对调控胆汁酸合成、炎症、纤维化过程的多种因子有调节作用⑺)。PPAR激动剂进入临床试验进行胆汁淤积性肝病研究的药物有Elafibranor(GFT505)和Seladelpar(MBX-8025)(见下图)。
Elafibranor(GFT505)
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Seladelpar(MBX-8025)用什么来报答母爱
PPAR激动剂的结构
Structures of PPAR agonists
2.1Elafibranor(GFT505)
Elafibranor是PPAR-a和PPAR-3的双重激动剂，EC,。分别是45J75nmol/L0这两种核受体介导多种生理过程，包括脂肪代谢、葡萄糖代谢平衡、炎症等⑺〕。Elafibranor与其他PPAR受体激动剂的区别在于它不会激活PPAR-y，不引起与PPAR-y激活相关的毒副作用(如体重上升、浮肿、和液体潴留等)，增加患者的心血管疾病风险。在长期毒性试验中，大鼠每日100mg/kg给药6个月，猴子每日50mg/kg
给药12个月，Elafibranor未发现相关毒性作用，对心脏重量和心脏功能无显著影响，不影响体重增加，不引起外周水肿[叫
ElafibranorPBC的U期临床研究(NCTO31241O8)1315取得了积极结果。该项试验采用双盲、随机、安慰剂对照，为期12周，评价每日80mg或120mg的Elafibranor对UDCA缓解不足的成人PBC患者的疗效和安全性。试验得到令人满意的结果，达到了临床主要终点：ALP在12周内从基线水平大幅下降。两种剂量Elafibranor对ALP均显著降低，80mg组下降48%,20mg组下降41%、安慰剂组升高3%，与安慰剂相比，有极显著的效果。关键次要终点为达到复合终点：ALP水平在正常值上限的1.67倍以下，与基线水平相比下降率不小于15%，同时TBIL在12个月内不高于正常值上限。在这一终点上，Elafibror80mg组的有效率为67%、120mg组为79%、安慰剂组为6.7%。在ALP大幅度下降的同时，在两种Elafibranor组中，患者的GGT水平、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯等也表现出改善。Elafibranor耐受性较好，组和安慰剂组有相似的不良反应。基于此项II期临床研究，FDA授予了Elafibranor突破物资格，用于对UDCA反应不足的PBC成人患者。FDA和欧洲药品管理局已授予ElafibranorPBC的孤儿药资格。后期启动了多项临床试验研究，进一步评估ElafibranorPBC的疗效和安全性，以及ElafibranorNASH相关研究，临床试验已经完成，结果还未公布。
2.2Seladelpar(MBX-8025)
Seladelpar(MBX-8025)是CymaBay公司开发的一种口服有效的特异性PPAR-5激动剂，EG。为2nmol/L⑶)。为评估Seladelpar在UDCA反应不佳的患者中的抗胆汁淤积的疗效和安全性，开展了一项为期12周的双盲、安慰剂对照的临床口期试验研究(N CT02609048)[331o筛选了70名使用UDCA但ALP仍在正常值上限1.67倍以上的患者。按照1：1：1随机分配到3组：安慰剂、Seladelpar50mg/d、200mg/d，同时联合UDCA。主要评估指标是12周后ALP的变化情况。在招募过程中，3名接受Seladelpar的患者(1名是50mg/d组、2名是200mg/d组)出现完全可逆、无症状的3级丙氨酸转氨酶(ALT)升高，从5倍正常上限上升到20倍正常上限.因此，研究在随机分配了41名患者后终止。对前期入组患者的试验结果分析，ALP的平均变化情况，安慰剂组下降2%、50mg/d组下降53%,200mg/d组下降63%。两个Seladelpar组的变化情况与安慰剂组相比均有显著差异，而两组Seladelpar之间则没有明显差异。在12周结束后，所有接受Seladelpar的患者ALP恢复至正常。Seladel-par最常见的不良反应是皮肤瘙痒，50mg/d组发生率是29%,200mg/d组发生率是13%，安慰剂组发生率是6%。Seladelpar准备进行HI期试验(NCT03602560)1341，用于与UDCA联合用药对UDCA反应不足的PBC成人患者，以及作为单药疗法无法耐受UDCA的PBC成人患者。Seladelpar试验给药剂量下调，分为5~10mg/d 组(起始计量为5mg/d,6个月后若可以耐受，增加至10mg/d)和10mg/d组。该试验将进一步评估Seladelpar的安全性和有效性，以52周后测
量的应答患者比例作为主要终点。患者的应答标准是ALP水平低于正常值上限的1.67倍，比基线降低15%以上且TBIL水平正常。2019年2月,FDA授予临床DI期在研药Seladelpar突破物资格。
3顶端钠依赖性胆酸转运体抑制剂
顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)主要表达在回肠壁腔侧膜上，负责肠道中绝大部分胆汁酸的重吸收。重吸收的胆汁酸被肝细胞摄取，进行加工，再次进入肠腔，胆汁酸如此在肠和肝之间往复循环成为胆汁酸的肠肝循环，是胆汁酸代谢的重要环节。通过抑制ASBT，可以减少胆汁酸的重吸收，加速胆汁酸的排泄，减轻胆汁淤积⑴)。用于胆汁淤积的ASBT抑制剂进入临床的有Maralixibat(LUM001)、GSK2330672(见下图)和Odevixibat(A4250，结构未报道)。
核反应堆的慢化剂ASBT激动剂的结构
Structures of ASBT inhibitors
3.1Maralixibat(LUM001)
Maralixibat是Mirum制药公司开发的一种选择性ASBT抑制剂，可以使更多的胆汁酸随粪便排出，防止过量胆汁酸积累，控制与胆汁淤积性肝病相关的极度瘙痒。MaralixibatPSC的II期临床研究(NCT02061540)'36'已经结束，受试者第1周口服Maralixibat0.5mg/d；第2周1mg/d；第3周2.5mg/d；第4周5mg/d；第5周7.5mg/d；第6~8周10mg/d。结果显示，患者服用Maralix-ibat后血清胆汁酸水平下降15%，但ALP上升37%,ALT上升11%、AST上升12%，未达到预期疗效。另一项关于Maralixibat联合UDCAPBC的II期临床试验(NCT01904058)⑶〕表明，受试者使用Maralixibat联合UDCA，血清总胆固醇水平下降28%，与单用UDCA无明显区别；ALP水平在第4周下降22%，但在第13周仅下降8%，与单用UDCA相比血清胆汁酸水平有明显下降，试验没有得到令人满意的结果。2019年，FDA授予Maralixibat突破性疗法认定，用于1岁及以上Alagille综合症儿童患者的瘙痒症状。Maralixibat有望缓解胆汁淤积患者皮肤瘙痒症状，但需要进一步进行临床研究。
3.2GSK2330672
GSK2330672是葛兰素史克公司研发的一种选择性ASBT抑制剂，U a期双盲、随机、安慰剂对照、交叉临床试验(NCT01899703)[38!研究了GSK2330672具有瘙痒的PBC患者的疗效和安全性。共入组了22名患者，以1：1的比例随机分配患者，11名患者接受GSK2330672干预14d，随后安慰剂
14d；ll名患者接受安慰剂14d，随后GSK2330672干预14d。临床研究主要终点是GSK2330672的安全性，以及由胃肠道症状评定量表评定的耐受性。次要终点是瘙痒评分定量表，原发性胆汁性胆管炎-40 (PBC-40)瘙痒区域评分和血清总胆汁酸等变化。在GSK2330672后，瘙痒评分定量下降57%、PBC-40瘙痒区域评分下降31%、血清总胆汁酸浓度下降50%。在具有瘙痒的PBC患者，使用GSK233067214d是安全的，没有报告严重不良事件，并显示了具有减少瘙痒的功效。腹泻是GSK2330672相关的最常见的不良反应，在后期的试验中应多关注。GSK2330672在PBC中的瘙痒症状方面较有潜力。
3.3Odevixibat(A4250)
Odevixibat是Albireo制药公司研发的一种ASBT抑制剂。一项n期临床试验(NCT02630875)1391考察了Odevixibat对胆汁淤积患者的安全性和皮肤瘙痒症状缓解的疗效，目前试验已经完成，但没有公布试验结果。另一项□期临床试验(NCTO236O852)1401研究了PBC患者每日口服1-5-3mg Odevixibat4周后的安全性、耐受性，以及ALP、AST、胆汁酸代谢的变化水平和对瘙痒的缓解情况。试验结果显示,Odevixibat 能明显缓解患者皮肤瘙痒的症状，ALP和AST没有明显的变化，腹泻是Odevixibat的主要不良反应。FDA授予Odevixibat进行性家族性肝内胆汁淤积症、Alagille综合征、胆道闭锁和PBC的孤儿药资格认定。计划扩展0devixibat罕见胆汁淤积性肝病的开发。作为ASBT的高效、选择性抑制剂,Odevixibat的系统性暴露较低，而且只局部作用于小肠，临床试验结果值得期待。
高达70%的PBC患者在病程中会出现瘙痒症状，而对其又非常困难,UDCA是PBC
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