30例伴BCR-FGFR1融合基因阳性8p11骨髓增殖综合征患者诊疗分析

8941重庆医学2021年第50卷第9期论著㊃临床研究d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.09.013
网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20201204.1521.017.h t m l(2020-12-04)
30例伴B C R-F G F R1融合基因阳性8p11
骨髓增殖综合征患者诊疗分析*
赵一帆,苏永忠,白雪,吴禹宏,冯志金,林绍泽,邢学仰ә
(汕头大学医学院第一附属医院血液科,广东汕头515041)
[摘要]目的总结分析伴B细胞受体-成纤维细胞生长因子受体1(B C R-F G F R1)融合基因阳性8p11骨髓增殖综合征(E M S)患者的临床表现㊁效果㊁预后等方面的特征㊂方法收集并分析包括本中心新确诊1例在内的30例伴B C R-F G F R1阳性E M S患者初诊时外周血常规㊁骨髓细胞学㊁细胞遗传学㊁分子生物学等检查结果及过程㊁预后等资料㊂结果30例伴B C R-F G F R1阳性E M S患者中位年龄55.50岁,多数患者外周血白细胞计数明显升高(中位值52.30ˑ109/L),骨髓象呈增生活跃状态,中位原始细胞占比为17%㊂染体核型分析和荧光原位杂交可检测到特异性的平衡易位和F G F R1基因重排,43.33%的患者初诊时伴有复杂核型异常㊂复杂核型组患者相较非复杂核型组病死率更高,中位总生存时间更短
㊂14例接受造血干细胞移植(H S C T)的患者中有11例后处于无病生存状态㊂接受移植组患者中位总生存时间更长㊂结论 E M S患者对常规化疗不敏感,异基因H S C T是目前唯一有效的手段㊂
[关键词]8p11骨髓增殖综合征;T细胞淋巴瘤;慢性髓系白血病;B细胞受体-成纤维细胞生长因子受体1;造血干细胞移植
[中图法分类号] R551.3[文献标识码] A
[文章编号]1671-8348(2021)09-1498-06开放科学(资源服务)标识码(O S I D):
D i a g n o s t i c a n d t h e r a p e u t i c a n a l y s i s i n30p a t i e n t s w i t h8p11m y e l o p r o l i f e r a t i v e
s y n d r o m e c o m p l i c a t i n g B C R-F G F R1f u s i o n g e n e p o s i t i v e*
Z HA O Y i f a n,S U Y o n g z h o n g,B A I X u e,WU Y u h o n g,F E N G Z h i j i n,L I N S h a o z e,X I N G X u e y a n gә
(D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l,M e d i c a l C o l l e g e o f
S h a n t o u U n i v e r s i t y,S h a n t o u,G u a n g d o n g515041,C h i n a)
[A b s t r a c t]O b j e c t i v e T o s u mm a r i z e a n d a n a l y z e t h e c h a r a c t e r i s t i c s i n t h e a s p e c t s o f c l i n i c a l m a n i f e s t a-t i o n s,t h e r a p e u t i c e f f e c t a n d p r o g n o s i s i n t h e p a t i e n t s w i t h8p11m y e l o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e(E M S)c o m p l i-c a t i n g B C R-F G F R1f u s i o n g e n e p o s i t i v e.M e t h o d s T h e c l i n i c a l d a t a o f l a b o r a t o r y e x a m i n a t i o n s s u c h a s p e-r i p h e r a l b l o o d r o u t i n e,b o n e m a r r o w c y t o l o g y,c y t o g e n e t i c s a n d m o l e c u l a r b i o l o g y,t r e a t m e n t p r o c e s s a n d p r o g-n o s i s i n30p a t i e n t s w i t h E M S c o m p l i c a t i n g B C R-F G F R1f u s i o n g e n e p o s i t i v e i n c l u d i n g1c a s e o f n e w l y d i a g-n o s e d E M S i n t h i s c e n t e r w e r e c o l l e c t e d a n d a n a l y z e d.R e s u l t s T h e m e d i a n a g e o f30E M S p a t i e n t s w i t h B C R-F G F R1p o s i t i v e w a s55.50y e a r s o l d.I n t h e m a j o r i t y o f t h e p a t i e n t s,t h e w h i t e b l o o d c e l l s c o u n t o f p e r i p h e r a l b l o o d w a s s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d(m e d i a n v a l u e52.30ˑ109/L).T h e m y e l o g r a m s h o w e d a p r o l i f e r a t i v e a c t i v e s t a t e w i t h t h e m e d i a n p r i m i t i v e c e l l s p r o p o r t i o n o f17%.T h e s p e c i f i c b a l a n c e d t r a n s l o c a t i o n a n d F G F R1g e n e r e a r r a n g e m e n t c o u l d b e d e t e c t e d b y c h r o m o s o m e k a r y o t y p e a n a l y s i s a n d f l u o r e s c e n c e i n s i t u h y b r i d i z a t i o n.
43.33%o f t h e p a t i e n t s w e r e a c c o m p a n i e d w i t h c o m p l e x k a r y o t y p e a b n o r m a l i t i e s i n f i r s t v i s i t i n g d i a g n o s i s. T h e p a t i e n t s i n t h e c o m p l e x k a r y o t y p e g r o u p h a d h i g h e r m o r t a l i t y r a t e a n d s h o r t e r m e d i a n o v e r a l l s u r v i v a l t i m e c o m p a r e d w i t h t h e p a t i e n t s i n t h e n o n-c o m p l e x k a r y o t y p e g r o u p.A m o n g14c a s e s r e c e i v i n g t h e h e m a t o-p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n(H S C T),11c a s e s w e r e i n a d i s e a s e-f r e e s t a t e a f t e r t r e a t m e n t.T h e p a t i e n t s i n t h e r e c e i v i n g t r a n s p l a n t a t i o n g r o u p h a d l o n g e r m e d i a n o v e r a l l s u r v i v a l t i m e.C o n c l u s i o n E M S p a t i e n t s a r e i n s e n s i-t i v e t o t h e c o n v e n t i o n a l c h e m o t h e r a p y.A l l o g e n e i c H S C T i s t h e o n l y e f f e c t i v e t r e a t m e n t m e a n s a t p r e s e n t.
[K e y w o r d s]8p11m y e l o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e;T-c e l l l y m p h o m a;c h r o n i c m y e l o i d l e u k e m i a;B c e l l r e-c e p t o r-f i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r1;h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n
*基金项目:广东省汕头市科技计划项目(汕府科 2020 5号-95)㊂作者简介:赵一帆(1996-),在读硕士研究生,主要从事血液系统恶性肿瘤的诊治研究㊂ә通信作者,E-m a i l:x i n x u e y a n g@s i n a.c o m㊂
8p11骨髓增殖综合征(E M S)是一类十分罕见的侵袭性血液系统恶性肿瘤㊂在2016年WHO修订的造血及淋巴组织肿瘤分类中E M S被定义为 伴嗜酸粒细胞增多和成纤维细胞生长因子受体1(F G F R1)重排的髓系/淋系肿瘤 [1]㊂目前已发现F G F R1与15种伙伴基因发生融合后导致E M S的发病,而不同类型的E M S也因为伙伴基因的不同而表现出明显的差异性[2-4]㊂本文将对1例类似T淋巴母细胞性淋巴瘤(T L B L)及慢性髓系白血病(C M L)表现起病的伴B 细胞受体(B C R)-F G F R1融合基因阳性E M S进行病例报道,并通过收集国内外共29例已发表的伴B C R-F G F R1阳性E M S病例[4-29],从一般资料㊁临床表现㊁效果等方面总结其特征,以期对后续临床诊断及提供参考㊂
1资料与方法
1.1一般资料
选取2020年2月本院血液内科就诊的伴B C R-F G F R1阳性E M S患者1例,通过病历检索的方式搜集其住院期间的临床资料㊁实验室检查结果,以及外送至第三方检验结构进行的细胞遗传学㊁分子生物学检查结果㊂
1.2方法
以 8p11骨髓增殖综合征  F G F R1重排  8p11 m y e l o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e  E M S  B
C R-F G F R1  F G F R1R e a r r a n g e m e n t 为关键词在中国知网㊁万方㊁维普及P u b m e d等数据库中检索1992-2020年已发表的文献㊂纳入标准:明确诊断的伴B C R-F G-F R1阳性E M S㊂排除标准:(1)诊断依据不足;(2)病例资料欠缺过多;(3)无法获取全文㊂根据纳入㊁排除标准,共获取文献26篇,相关病例29例,发表时间为2001-2020年㊂采用病例资料回顾性分析方法,总结并分析文献报道的29例及本中心确诊的1例伴B C R-F G F R1阳性E M S患者初诊时外周血常规㊁骨髓细胞学㊁细胞遗传学㊁分子生物学等检查结果及过程㊁预后等资料㊂随访截止时间为所纳入文献发表日期㊂总生存时间(O S)定义为E M S诊断确立之日至死亡或随访截止时间㊂
2结果
2.1本院确诊的1例伴B C R-F G F R1阳性E M S患者相关资料
患者,男,60岁,2020年2月发现双侧颈部肿物㊂至外院查血常规显示:白细胞153.40ˑ109/L,单核细胞13.20ˑ109/L,嗜酸性粒细胞(E O S)1.50ˑ109/L,血红蛋白96g/L,血小板101ˑ109/L,遂至本院就诊㊂入院查体:轻度贫血貌㊂双侧颈根部㊁下颌区㊁左侧腹股沟区可扪及大小不等的多个肿大淋巴结,最大者约2c mˑ3c m,部分连接成片㊂右侧扁桃体Ⅲʎ肿大,表面未见出血及脓点㊂胸骨无压痛㊂肝肋下1横指,脾肋下2横指㊂骨髓细胞学:增生极度活跃;粒系占78.50%,原粒细胞5.50%,E O S2.00%,嗜碱性粒细胞0.50%;红系6.00%,形态轻度大小不均;淋巴细胞15.00%;巨核细胞21个/片,血小板
散在或小簇分布;碱性磷酸酶(N A P)染阳性率9.00%,积分9分;考虑C M L骨髓象(图1A)㊂骨髓病理:骨髓轻度增生,伴B淋巴细胞反应性增生,可见少量T淋巴母细胞;免疫组织化学(I H C)检测:C D20(部分+)㊁髓过氧化物酶(M P O,多数+)㊁C D235a(部分+)㊁C D3(个别+)㊁T D T(少量+)㊁C D117-㊁C D7(少量+),网状纤维组织染1+,见图1B㊁C㊂右侧扁桃体病理:可见片状小至中等大小淋巴样细胞弥漫分布,部分可见小核仁;I H C:C D3+㊁C D7+㊁C D79a+㊁C D99+㊁T D T(部分+)㊁K i-67(70%+)㊁C D20-㊁M P O-㊁C D15-㊁C D5-㊁P A X-5-㊁C D10-㊂考虑右侧扁桃体T L B L/白血病(图1D~I)㊂B C R/A B L融合基因基因检测:未检测到B C R/A B L1融合基因,检测到B C R基因数目异常㊂染体核型:46,X Y,t(8;22)(p11.2;q11.2)平衡易位,见图2㊂荧光原位杂交(F I S H)检测到F G-F R1基因重排(图3)㊂综合临床表现及实验室检查,最终诊断为伴B C R-F G F R1融合基因阳性的E M S㊂确诊后给予1个疗程C HO P E方案(环磷酰胺1.40g 第1天,长春地辛5m g第1天,表柔比星130m g第1天,泼尼松90m g第1~5天,依托泊苷0.10g第2~ 6天)化疗㊂化疗后患者全身淋巴结均有不同程度缩小,出院后患者因个人原因未按时返院化疗并失访㊂2.230例伴B C R-F G F R1阳性E M S患者的临床特征及诊疗情况
2.2.1患者基线资料
30例伴B C R-F G F R1阳性E M S患者中,男18例,女12例㊂年龄8~75岁,中位年龄为55.50岁㊂30例患者中,可查到初诊时外周血白细胞㊁血红蛋白㊁血小板计数的分别有30㊁30㊁28例,其中位值分
别为52.30ˑ109/L㊁106.50g/L㊁142ˑ109/L㊂20例患者病历资料中的外周血E O S中位值为0.80ˑ109/L㊂19例可查到数据的患者外周血单核细胞中位值为1.60ˑ109/L㊂30例患者的骨髓细胞学中,28例患者骨髓增生活跃,1例增生减退,1例未描述骨髓增生状态㊂可查到数据的28例患者骨髓中原始细胞数的中位值为17%㊂2.2.2诊断资料30例E M S患者的染体核型分析均提示存在8号和22号染体融合,其中13例患者所有受检的细胞均表现为t(8;22)(p11.2;q11.2); 4例患者受检细胞中部分呈t(8;22)(p11.2;q11.2),部分呈正常核型;另有13例(43.33%)患者初诊时染体核型即表现为合并有其他异常的复杂核型㊂27例患者使用F I S H技术检测F G F R1基因重排的结果呈阳性,3例患者未行此项检查㊂17例患者通过逆转录P C R(R T-P C R)或s e q u e n c e测序等方式在分子生物学层面明确了B C R及F G F R1的融合位点,另13例患者通过染体核型分析及F I S H等细胞遗传学检查明确诊断后未行上述检查㊂在30例患者中,有9例是以C M L的临床表现起病,6例是类似急性淋巴
9941
重庆医学2021年第50卷第9期
细胞白血病(A L L )起病,5例表现为骨髓增殖性肿瘤(M P N ),4例同时表现为A L L 及M P N ,表现为混合表型急性白血病/淋巴瘤(M P A L )
和急性髓系白血病(AM L )
各有2例,剩余包括本中心新近确诊患者在内的2例表现为C M L 及T L B L 同时起病
A :骨髓细胞学检查(瑞氏-吉姆萨染,ˑ1000);
B ㊁
C :骨髓病理学检查(苏木素-伊红染,ˑ40㊁ˑ200);
D ㊁
E :化身博士小说
右侧扁桃体病理学检查(苏木素-伊红染,ˑ200㊁ˑ40);F :右侧扁桃体肿瘤细胞C D 7+(I H C ,ˑ100);G :右侧扁桃体肿瘤细胞C D 3+
(I H C ,ˑ200);H :
右侧扁桃体肿瘤细胞T D T 部分+(I H C ,ˑ200);I :肿瘤细胞K i -67指数为70%+
(I H C ,ˑ200
)㊂图1  患者骨髓细胞学㊁骨髓病理学检查及I H C
检测
图2  特征性的t (8;22)(p 11.2;q
11.2)平衡易位(箭头所指
)图3  特征性的F G F R 1基因重排
2.3 及预后分析
30例伴B C R -F G F R 1阳性E M S 患者中,14例患者接受了移植[异基因造血干细胞移植(a l l o -H S C T )11例,单倍体造血干细胞移植(h a p
10-H S C T )2例,脐带血移植1例],在截止文献发表时11例存
活,2例患者在疾病进展时接受抢救性移植仍无法逆转病情而死亡,1例患者移植复发后采用氟哒拉滨㊁阿糖胞苷㊁粒细胞集落刺激因子和去甲氧柔红霉素(F L A G -I D A )化疗,但最终因严重感染死亡㊂16例未行移植的患者中8例存活,8例死亡㊂初诊时具有复杂核型异常的13例患者在截止文献发表时的病死率
为53.85%(7/13)
,非复杂核型异常组病死率0051重庆医学2021年第50卷第9期
23.53%(4/17)㊂27例患者可查到的随访时间为2~ 60个月,中位随访时间为10个月㊂其中13例接受移植患者中位O S为22.00个月(2~60个月),14例未行移植患者中位O S为6.00个月(2~31个月)㊂13例初诊
具有复杂核型异常患者中位O S为9.00个月(2~60个月),14例非复杂核型异常组患者中位O S为16.50个月(2~31个月)㊂但考虑病例较少且不同文献报道的随访时间差异性较大,未能进行有效的统计学分析㊂3讨论
E M S的定义最早是由MA C D O N A L D等[30]在1995年总结并提出的一类伴有E O S增多和淋巴结肿大的慢性骨髓增殖性肿瘤,多数患者在短时间内进展为AM L或淋巴母细胞淋巴瘤/白血病,并具有特异性的染体8p11易位㊂E M S的具体发病机制尚未明确,分子学研究显示位于8号染体短臂(8p11)上的
F
G F R1基因发生断裂重排后,与不同的伙伴基因发生相互易位而产生融合基因㊂融合基因会以非配体依赖方式介导F G F R1胞内部分二聚化,并持续性地激活酪氨酸激酶活性,导致下游多条信号传导途径受到影响,并使细胞异常增殖而最终导致肿瘤的发生[2]㊂在目前已报道的超过100例E M S病例中,来自不同染体的伙伴基因与F G F R1大部分以平衡易位的形式产生融合基因,偶有插入易位形式的病例报道[2-3]㊂目前统计显示,接近半数的E M S患者检测出Z N F198-F G F R1融合基因阳性,伴B C R-F G F R1阳性的病例数次之㊂E M S根据融合基因的不同可表现出不同的起病特点:伴Z N F198-F G F R1阳性E M S常表现为淋巴结肿大和T L B L;伴C E P110-F G F R1阳性E M S常以扁桃体肿大
㊁皮疹㊁浅表淋巴结及肝脾肿大等表现及类似慢性粒单核细胞性白血病的骨髓象起病;伴F G F R1O P-F G F R1阳性E M S常合并有红细胞增多;伴MY O18A-F G F R1阳性E M S有外周血白细胞㊁中性粒细胞㊁嗜碱性粒细胞增多及骨髓象类似C M L的特点[2,31-33]㊂伴B C R-F G F R1阳性E M S患者区别于其他类型的部分主要有:(1)发病年龄较大,中位年龄接近60岁;(2)外周血白细胞㊁中性粒细胞㊁嗜碱性粒细胞计数增多及E O S计数降低;(3)骨髓象类似C M L;(4)通常不伴有淋巴结肿大[2,10-11]㊂本中心新近确诊的1例伴B C R-F G F R1阳性E M S患者同时具有骨髓象类似C M L㊁扁桃体肿大㊁淋巴结肿大且淋巴结病理活检及I
H C结果接近T L B L的特点,实属罕见㊂
本研究纳入的30例患者完善染体核型分析后均提示存在8号和22号染体融合,其中17例患者表现为全部或部分受检细胞染体发生t(8;22) (p11.2;q11.2)的平衡易位,13例患者合并其他异常的复杂核型㊂有研究指出,具有复杂核型的伴B C R-F G F R1阳性E M S患者相较于单纯发生8号和22号染体异位的患者进展为急性白血病风险更大,这类患者接受H S C T后也有更大的复发概率[11]㊂本研究统计后也发现在截止文献发表时,复杂核型组患者相较非复杂核型组病死率更高(53.85%v s.23.53%),中位O S更短(9.00个月v s.16.50个月)㊂E M S患者染体核型检测到特异性异常及F I S H技术发现F G-F R1基因重排即可确诊㊂目前有研究通过R T-P C R 或基因测序的方法检测出B C R-F G F R1融合基因多发生于B C R的4号外显子和F G F R1的9号外显子上[6],但K O N I S H I等[7]报道,部分患者B
C R-F G F R1的融合片段来自B C R的1㊁2号外显子和F G F R1的2㊁3号外显子之间㊂更深层次的分子生物学检测可能会对伴B C R-F G F R1阳性E M S患者的和预后提供新的判断依据㊂
E M S的预后极差,a l l o-H S C T是目前公认唯一有效的手段,多数未接受移植的患者在起病1年内即因疾病进展而死亡[2,34]㊂在E M S慢性期时采用羟基脲㊁干扰素或以H y p e r-C V A D为代表的化疗可能部分有效但无法达到细胞遗传学层面的完全缓解,如无序贯移植病情多在4~6个月发生进展,而接受移植患者中位O S大于未接受移植组患者(22个月v s.6个月)㊂目前关于E M S的研究多聚焦在靶向药物如
F
G F R1酪氨酸激酶抑制剂上㊂C HA S E 等[35]指出P o n a t i n i b可通过抑制F G F R l激酶活性并影响下游通路激活进而抑制细胞增殖㊁促进细胞凋亡㊂有研究提取伴B C R-F G F R1阳性E M S患者的原代细胞进行药物抑制试验发现,P o n a t i n i b㊁D o v i t i n i b㊁D a s a t i n i b均能在不同程度上抑制细胞生长[12]㊂K HO D A D O U S T等[15]更是通过移植后序贯使用P o n a t i n i b维持,成功地使1例伴B C R-F G F R1阳性E M S进展为M P A L的患者持续性地达到完全缓解状态㊂此外,目前还有F G F R1-3激酶抑制剂P e m i-g a t i n i b㊁胰岛素样生长因子1受体抑制剂G S K1838705A等药物应用于E M S患者后被证实有效[6,36]㊂
综上所述,E M S是一种罕见的伴有E O S增多的血液系统恶性肿瘤,常因其临床起病表现多变易被误诊为其他疾病㊂伴B C R-F G F R1阳性E M S患者具有不同于其他类型的起病特点,一旦染体核型发现特异性的8号和22染体融合即可确诊㊂E M S患者尤其是伴有复杂核型异常者预后极差且对常规化疗不敏感,条件允许时应尽早行a l l o-H S C T㊂F G F R1酪氨酸激酶抑制剂为不能耐受移植和移植后需行巩固维持的患者提供了一种新的选择㊂
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2051重庆医学2021年第50卷第9期

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