陈健海;仲婕;王凡;孔桂美;董小耘;朱海航;卜平
【摘 要】[ ABSTRACT] Interstitial cells of Cajal ( ICC) is the pacemaker in the gastrointestinal tract , which is closely as-sociated with the formation of slow wave and the regulation of gastrointestinal motility .As the pacemaker of gastrointestinal tract, the activation of pacing signal is triggered by the local calcium oscillation in the ICC .The change of calcium concen-tration can activate many relevant ion channels , such as NSCC, ANO1, VGCC, HCN channels and potassium channels , which can generate a large number of pacing current to form the slow wave and then propagated by the gap junction between the ICC networks and smooth muscle cells to make the peristalsis of gastrointestinal tract in autonomic rhythm .However, the mechanism of these ion channels in the pacemaker activity is still unclear , so we refer to make a review about the re-search progress on these pacemaker channels in this article to illuminate the mechanism of pacemaker activity in ICC .
【期刊名称】《中国病理生理杂志》
【年(卷),期】2017(033)001
【总页数】5页(P184-188)
【关键词】Cajal间质细胞;起搏机制;离子通道
供养人【作 者】陈健海;仲婕;王凡;孔桂美;董小耘;朱海航;卜平
【作者单位】扬州大学临床医学院，江苏扬州225000;扬州大学临床医学院，江苏扬州225000;扬州大学临床医学院，江苏扬州225000;扬州大学临床医学院，江苏扬州225000;扬州大学临床医学院，江苏扬州225000;扬州大学临床医学院，江苏扬州225000;扬州大学临床医学院，江苏扬州225000leach算法
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【正文语种】qiushi中 文
【中图分类】R363
正常的胃肠运动功能依赖于节律性的胃肠蠕动，这种规律性的蠕动目前主要认为与肠神经系统及众多的神经递质有关，但其具体的调控机制目前尚有争议，主要争论的焦点在于肠神经系统所释放的神经递质是否直接作用于平滑肌细胞[1-2]。近年来，越来越多的研究发现，Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)在胃肠动力调节方面扮演着至关重要的作用[3]。因此，本文拟就从生理结构基础、起搏、传导等方面作一综述，具体阐述ICC在胃肠动力调控中的作用机制。
1 ICC参与胃肠动力调控具有结构基础
ICC是胃肠道存在的一种特殊类型的细胞，按其分布位置及性质可分为4类：(1) 肠肌间神经丛ICC(myenteric ICC，ICC-MY)，位于环肌层和纵肌层之间，与肌间神经丛密切联系；(2) 深肌层丛ICC(deep muscular plexus ICC，ICC-DMP)，位于环肌层间；(3) 黏膜下ICC(submueosal ICC，ICC-SM)，位于环肌层与黏膜下层间；(4) 肌内ICC (intramuscular ICC，ICC-IM)，位于环形肌肌束内与纵形肌肌束内，分别称为ICC-CM 及ICC-LM。透射电镜显示肠神经系统与ICC的距离较它与平滑肌之间的距离更接近，免疫组化研究也表明ICC细胞膜上存在多种神经递质受体，表明ICC参与神经支配的胃肠蠕动具有重要的结构基础[4-5]。
2 ICC为胃肠道的起搏者
膜电位自发性节律性的去极化与复极化活动产生的慢波节律可引起胃肠平滑肌节律性的蠕动，是胃肠平滑肌收缩的基础。应用河豚毒素及硝苯地平分别阻断神经传递及平滑肌收缩，均不能抑制慢波的出现，提示这种慢波可能为神经元和平滑肌以外的细胞产生。大量研究发现，ICC减少或缺失可引起慢波节律的异常，导致胃肠动力障碍，说明ICC在胃肠动力调控方面具有重要作用。有学者发现，特异性ICC-MY基因敲除小鼠胃肠道平滑肌记录不到慢波电位；进一步将胃肠道ICC及平滑肌细胞分离培养后发现，只有ICC-MY可自发产生节律性的起搏电流，而其它ICC和平滑肌细胞均无产生起搏电流的能力[6]。以上证据充分表明ICC是胃肠道慢波节律的起搏者。这种慢波可经缝隙连接在 ICC 网络及平滑肌细胞之间传播，使胃肠运动具有自主节律性。 3 ICC的电生理学特征变循环发动机
Kito 等[7-8]通过研究豚鼠胃窦ICC-MY电生理特征发现，ICC-MY起搏电位由瞬时去极化的快速上升期及持续去极化的平台期构成，且前者可被低钙或高钾溶液抑制；利用BAPTA-AM螯合细胞内Ca2+，得到的结果相同，提示这种瞬时去极化是由电压门控钙通道(voltage-
gated calcium channel，VGCC)激活产生的；平台期可被低氯溶液或钙激活氯离子通道ANO1阻断剂DIDS所抑制，说明平台期是由ANO1电流产生的。Ca2+-ATPase抑制剂CPA仅仅缩短了平台期，对上升支并未产生影响，而三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate，IP3)受体拮抗剂2-APB及CCCP(一种氧化磷酸化抑制剂，可阻断线粒体ATP的正常产生)阻断了起搏电位；表明起搏电位的产生与IP3敏感的钙通道(IP3 receptors，IP3Rs)释放Ca2+及线粒体对Ca2+再摄取相关。随后Kito等[9]又研究了家兔及小鼠小肠ICC-MY电生理学特征。与上述发现不同的是，家兔起搏电位上升支并不完全由VGCC激活而产生，此外，他们还发现家兔及小鼠ICC内有钠钾氯交换体的存在；与ANO1相反的是，该交换体可将细胞外氯离子转运进细胞内；利用特异性的药物阻断剂bumetanide可阻断平台期的产生，表明该交换体与ANO1共同负责维持细胞内氯离子平衡。这些结果表明ICC起搏电流是由相关离子及离子通道的激活产生的。
4 ICC起搏电流的产生机制
4.1 细胞内Ca2+ 振荡 大量研究表明，细胞内Ca2+水平及钙振荡是形成ICC起搏电流的前提。Means等[10]认为内质网(endoplasmic reticulum，ER)钙库释放Ca2+及线粒体再摄取
导致的局部Ca2+浓度下降是形成钙振荡的原因。多数学者认为，ER钙库释放钙是由IP3Rs介导的，而与内质网存在的另一钙敏通道——ryanodine受体(ryanodine receptors，RyRs)无关。为此，有学者通过药物分别阻断IP3Rs和RyRs介导的ER钙库释放Ca2+及线粒体对Ca2+的再摄取，发现自发性瞬时内向电流(spontaneous transient inward currents，STICs)及慢波电流均被明显抑制，表明IP3Rs及RyRs激活引起ER钙库释放Ca2+及线粒体Ca2+子再摄取导致的钙振荡是驱动ICC起搏活动的基础[11-13]。这种钙振荡可导致相关离子通道的开放，从而产生起搏电流。
4.2 非选择性阳离子通道(nonselective cation channel，NSCC) 部分学者认为，ICC起搏电流是由IP3Rs介导的ER钙库、线粒体及NSCC共同组成的起搏单位完成的。他们认为， IP3Rs激活引起ER钙库释放Ca2+及线粒体对Ca2+再摄取导致的钙振荡激活了细胞膜上的NSCC，进而形成了慢波电流。研究发现，一种电导为13 pS的NSCC的激活与慢波同步, 细胞内Ca2+减少能够激活该通道，推测13 pS 通道可能介导内向离子流。Walker等[14]发现Ca2+ 调节的非电压依赖性NSCC与瞬时受体电位通道(transient receptor potential channel，TRPC)家族的TRPC3 和TRPC4 结构相似。分离培养的ICC 能表达TRPC4，从胃肠道平滑肌克隆的TRPC4 可见TRPC4α和TRPC4β 两个剪接体, 其中TRPC4β可能参与
形成ICC的起搏离子流。Zhu等[15]认为，TRPC4的激活是由磷脂酶C刺激导致的，而不是由内质网钙库衰减或细胞内低钙诱发的。然而Kim等[16-19]发现，TRPC4通道并不参与ICC起搏电流的产生，因为TRPC4-/-小鼠具有正常的慢波；他们认为是瞬时受体电位通道M7型(transient receptor potential melastatin-type 7，TRPM7)参与了ICC起搏活动，因为NSCC 与TRPM7在电生理及药理学特性上表现相同，分子生物学也证明ICC上有TRPM7蛋白及 mRNA的表达，而平滑肌细胞却没有该mRNA的表达，此外，利用RNAi技术沉默TRPM7基因，可抑制ICC起搏活动[14-18]。
4.3 ANO1 ANO1是由TMEM16A基因编码的一种Ca2+ 激活的氯离子通道，细胞内局部Ca2+ 浓度升高可激活该氯离子通道，驱动胞内氯离子外流，从而产生大量内向电流，这种氯离子通道既参与起搏电位第一相的形成，也参与起搏电位第二相的形成，在ICC起搏活动中具有关键作用[7-8]。ICCs低幅度的自发性瞬时膜电位去极化(spontaneous transient membrane potential depolarizations，STDS)是引起慢波电流产生的原因。Sanders等[2]发现，STDs是由ICCs中ANO1激活导致STICs产生而引起的，并且STDS/STICS通过增加T型VGCC开放概率，引起Ca2+ 内流增加，激活额外的ANO1通道，最终产生慢波电流[11]。Singh等[20]利用基因敲除技术敲除了大鼠ANO1基因，发现大鼠小肠ICC钙离子瞬变
变得不协调、没有节律性，小肠组织也失去节律性的收缩活动，这与通过药物阻断ANO1通道所得出的结果相同[21]。以上研究表明ANO1通道激活是触发STDs/STICs及形成慢波的基础。
4.4 VGCC 有研究发现，VGCC参与慢波电流的形成。Zheng等[22]利用小鼠空肠段离体ICC细胞进行了相关研究，发现ICC去极化过程呈现双向的内向电流：低电压激活的内向电流与高电压激活的内向电流。后者电流密度较小，可被nicardipine阻断；前者可被Ni2+或mibefradil抑制；用Ba2+取代细胞外液中Ca2+，电流值并未改变，表明2种电荷载体是等渗的；具有半激活及半失活特性，分别发生于-36 mV及-59 mV；对温度敏感，温度提高到30 °C，电流峰值增加到-19 pA，激活时间减少到7.5 ms；分子学研究显示ICC有Cacna1g(Cav3.1)及Cacna1h(Cav3.2)的表达。这些结果表明，ICC有L型及T型VGCC的表达，其中，T型钙传导是ICC慢波产生及传播的主要方式。结合先前的研究，作者认为：局部Ca2+ 释放使得局部ANO1激活，产生STIs及STDs，当STDs达到一定阈值，激活VGCC(以T型为主)，Ca2+ 经细胞膜上分布的钙通道内流，引起ER钙库同步释放Ca2+，ANO1同步激活，产生慢波电流并经缝隙连接传递到临近的细胞[23]。
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