《Future Oncology》杂志 2019年8月6日 在线发表黎巴嫩、美国、希腊的Rassy E 六合, Zanaty M , Azoury F , Pavlidis N blade symphony.撰写的综述《原发灶不明的癌症的脑转移瘤进展Advances in the management of brain metastases from cancer of unknown primary》（doi: 10.2217/fon-2019-0108）。
原发灶不明的癌症占所有癌症的3-5%，而对上述癌症的充分检查并不能确定原发肿瘤。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的特殊亚型是一个缺乏标准化诊断和方案的临床挑战。该病主要在60岁男性患者中诊断，患者主诉头痛、神经功能障碍、认知和行为障碍以及癫痫。对BMCUP患者的依靠局部控制和全身性。手术或立体定向放射外科和/或全脑放射似乎是BMCUP方法的基石。全身性仍然是必要的，因为原发灶不明的癌症在概念上是转移性肿瘤。化疗的益处令人失望，而靶向和免疫检查点抑制剂的益处仍有待评估。本文就原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的诊断和进展作一综述。 原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学
尽管有了重大的分子学突破，但人们对原发灶不明的癌症（CUP）的生物学仍然知之甚少。血管生成的激活路径(CD34, VEGF[血管内皮生长因子])伴同时并存的缺氧， AKT/SGRP轴，b-catenin/Wnt轴，c-MET轴，如p53的癌基因过表达，以及上皮-中胚层转化的表达（expression of epithelial–mesechymal transition）都已被报道。最重要的是，原发灶不明的癌症（CUP）的特点是强烈的染体不稳定（intense chromosomal instability），从而可解释不常见的临床表现、化学抵抗性及预后不良。
在免疫周期的根除阶段（the eradication phase of the immune cycle），原发灶不明的癌症（CUP）表现为体积小、休眠(dormant)或衰老(senscent)的状态。在免疫周期的平衡阶段(the equilibrium phase)突变的累积(accumulation of mutations)导致出现具有转移潜能的免疫逃逸变异(immunological escape variant with metastatic potential)。因此，0.5-1 cm的小肿瘤可能出现转移可能。脑转移瘤启动细胞（The brain-metastases initiating cells）在内渗入血管（intravasation）、通过血流循环（circulation through the bloodstream）、在大脑实质的血管紊乱点和动脉终点的沉积（deposition at the points of vessel turbulence and arterial end points in thecerebral hemisphere），以及在增殖扩散（proliferation）之前，在顶叶(85%)、小脑(10%)、脑干(3%)的外渗（extravasation）逃避免疫系统（evade the immune system）。
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者存在的原发肿瘤主要发生在肺(53.1-80%)、胃肠道(3.9%)及泌尿生殖系统(2.9%)，其他转移的部位在骨骼和肺部。特定的转移性模式已被描述，如原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者并发肾转移瘤的原发部位在膀胱，而那些同时有骨转移的患者会存在乳腺癌，肺癌，非何杰金淋巴瘤或睾丸癌。
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新发现的证据表明，循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)的特征可以确定转移性肿瘤的来源，能简单快速替代肿瘤活检。循环肿瘤细胞（CTCs）曾只对已知原发肿瘤的患者进行检查，但循环肿瘤细胞（CTCs）可在原发灶不明的癌症（CUP）分型时能仍有临床指征。在一种情况下，研究系列中包括两例原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者(20%)，采用the CellSearch kit和CellTracks AutoPrep系统(Veridex LLC)从外周血中分离得到循环肿瘤细胞（CTC），并使用CellTracks Analyzer（分析仪）(Veridex LLC)进行表征（characterize）。遗憾的是，作者没有报道循环肿瘤细胞（CTC）在BMCUP患者亚（subset）中的表现。
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的 诊断
在脑转移患者中，完整的检查需要确定脑转移瘤和原发肿瘤。在进行深入的检查后，没有发现原生部位的情况下，原发灶不明的癌症（CUP）的诊断需要有病理证实的转移癌。最初的方法针对脑转移瘤通过立体定向活检或开颅手术或对认为可能的原发性肿瘤进行活检，需要进行组织病理学的识别。
组织病理学
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的临床图像与原发性脑肿瘤相似，但在脑实质内的转移倾向的区域似乎存在差异。因此，组织学诊断是强制性的，尤其是在那些有单独的增强但无转移性脑部病变的患者(占患者的11%)。
大多数病人要接受脑转移瘤的活检术。这常会缩小潜在原发肿瘤的选择范围，而不能得出一个定性诊断(one specifeic diagnosis)。有效的是，脑转移瘤的光镜和免疫组织化学染检查与原发性肿瘤无关。这些活检经CAM 5.2、WSK和GFAP免疫组化染证实大部分为腺癌。常见的CK7和CK20染将诊断分别导向肺、乳腺或胃肠道腺癌。肺癌和乳腺癌被GCDFP-15、TTF-1、ER和PR染进一步区分。
血清肿瘤标志物
原发灶不明的癌症（CUP）患者通常有几种血清肿瘤标志物的非特异性地过度表达。血清上皮肿瘤标记癌胚抗原,CA15-3,CA-125，CA19-9,α-甲胎蛋白（fetoprotein），β-人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin）不提供任何诊断、预测或预后益处。然而，它们可能在支持原发诊断中具有诊断效用，例如低分化中线分布的癌患者的β-人绒毛膜促性腺激素和α-甲胎蛋白（fetoprotein），男性骨转移瘤患者的前列腺特异性抗原，原发性
浆液性腹膜腺癌（primary serous peritoneal adenocarcinoma）患者的CA-125，孤立腋窝腺癌（isolated axillary adenocarcinoma）患者的CA 15-3。
常规成像和PET/CT扫描
水凝胶
脑部MRI可以对脑实质进行完整的评估。广泛的诊断工作被应用来以便在原组织引导下进行。历史上，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的标准方法包括胸片和腹部及骨盆的CT扫描，而胸部CT扫描的作用没有得到了很好的确认。最近的一项分析表明，放射影像学肺检查显然仍然是原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者检查流程（work-up）中最好的初步步骤。没有明确怀疑的进一步辅助临床研究（paraclinical investigation without a clear clinical suspicion ）可能不应该进行，因为只有14%的患者会真正受益于此。这个检查流程（work up）可能没有帮助，因为原发位置在通常在确定脑转移瘤2-3个月得到确定确定。然而，原发肿瘤仍有13-48%未被发现。在确定原发肿瘤之前，脑转移瘤通常可接纳这个窗口期。
18F-FDG PET是一种快速成像工具，可以检测出原发灶不明的癌症（CUP）病灶，缩短诊断时间；然而,出现假阳性的发现，会导致无效的诊断步骤。肺和口咽是PET/CT扫描假阳
性率达15%的两个最常见部位。FDG PET/CT扫描呈假阳性是由于良性炎症病变，肺梗塞和肺栓塞。原发性肿瘤经PET/CT扫描的检出率范围为9.8 -75.3%。PET/CT扫描研究的荟萃分析显示合并检出率为40.9%，各研究间具有较大的异质性(I金钱的魔力教学设计2 = 95.9%)。此外，还有两篇轶事性报道显示PET/CT扫描在指导决策方面具有有益的作用，进一步研究评估PET/CT扫描在原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)中的作用显示，其定位原发肿瘤的功能是可变的(表1)。包括189例患者的原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)最大资料组得出的结论认为PET/CT扫描与胸部/腹部CT扫描在原发病灶定位上具有等价性，因为大多数原发肿瘤为肺癌。然而，PET/CT扫描在识别转移瘤位置方面有更高的准确性；因此，更好地预测预后不良的患者。
心宽一寸病退一丈
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