20世纪30年代首次提出的Warburg效应说明了肿瘤细胞在氧含量正常的情况下糖酵解活跃，导致代谢产物乳酸含量增加。因此，肿瘤微环境呈pH6~7的弱酸性，肿瘤细胞内pH更可低至4~6。目前针对Warburg效应设计的药物递送系统主要有以下3种：1）当纳米材料的pKa（酸解离常数）与肿瘤间质的pH相近时，将触发纳米材料官能团的质子化，进而诱发载体材料的亲疏水性改变，实现药物的快速释放，如含有组氨酸、聚组氨酸、叔胺和磺酰胺等基团的材料；2）通过pH响应的敏感键连接药物，在近中性环境下这类化学键保持相对稳定，在肿瘤间质酸性环境中稳定性降低或电荷解离甚至断裂，释放药物，进而提高纳米粒的递药效率，比较典型的pH敏感键有缩醛键、酯键、腙键、亚胺键、肟键等；3）利用具有pH响应性插入肽修饰的纳米载体，在肿瘤间质酸性环境中，这类响应肽的构象发生改变，形成稳定的跨膜复合物，进而促进纳米粒的内吞。1.1亲水性-疏水性转化在弱酸性环境中，pH响应性基团发生质子化，使得其结构的亲水性-疏水性发生转化，降低了药物分子与载体材料之间的作用力，促进了药物的释放，进而提高纳米粒的递药效率。Ramasamy等采用自主设计的多肽即聚（苯丙氨酸）-b-聚（L-组氨酸）-b-聚乙二醇），构建了溶酶体酸性pH环境响应型的Dox和槲皮素（QUR）的共递送纳米系统（DQ-NV）。在聚合物中，聚苯丙氨酸嵌段提供了稳定 的疏水核心，而聚组氨酸是pH响应型多肽，在不饱和氮上具有孤对电子，在细胞内环境中发生质子化-去质子化过程，产生的亲疏水性质变化及静电斥力导致DQ-NV的解体，促进了药物的胞内释放。Zhang等用两亲性聚（β-氨基酯）（TPGS-PAE）制备了pH敏感纳米粒（NPs），用于Dox与姜黄素（Cur）的共递送给药。通过优化TPGS-PAE共聚物，制备的NPs具有增强的pH敏感性和生理环境稳定性。在肿瘤细胞酸性微环境下，PAE核心中叔二胺部分质子化转变为亲水性结构，从而释放药物Dox和Cur。体外研究结果显示，与pH7.4条件下观察到的稳定的粒径相反，在pH5.8的酸性条件下纳米粒粒径在12h内显著增加；同时随着PAE内核的解体，快速释放出Dox和Cur，进而产生更高的细胞毒性。肿瘤间质酸性环境不仅可以触发药物的释放，还可以改善纳米粒与肿瘤细胞之间的相互作用，提高纳米粒的细胞摄取效率。Ling等分别制备了儿茶酚基修饰的聚乙二醇-聚组氨酸（PEG-polyHis）和二氢卟酚e6（CE6）修饰的PEG-polyHis，其中儿茶酚基可以锚定到氧化铁纳米粒表面，CE6则作为荧光探针和光动力的光敏剂，利用上述2种材料可以制备肿瘤酸性环境响应的磁性纳米粒。在pH7.4条件下，polyHis链包裹在氧化铁纳米粒表面，此时CE6的荧光和氧化铁纳米粒的T1弛豫均被抑制。pH下降导致polyHis的质子化，电荷翻转。电荷翻转不仅促进纳米粒的摄取，而且诱发氧化铁纳米粒的释放。在溶酶体中，polyH电线印字机
is的质子化程度加剧，疏水作用力进一步减小，导致了纳米粒的解聚，CE6荧光以及T1弛豫的恢复，进而激活了单线态氧的产生。又如通过将靶向肽Arg-Gly-Asp（RGD）与三嵌段聚合物聚（2-（六亚甲基亚氨基）甲基丙烯酸乙酯）-聚（低聚（乙二醇）甲基丙烯酸单甲醚）-聚（还原响应型喜树碱）（PC7A-POEG-PssCPT）共价相连，Wang等制备了肿瘤环境中分级响应纳米药物（HRNM）（见图1）。聚（2-（六亚甲基亚氨基）甲基丙烯酸乙酯）（PC7A）是一种pH超敏的聚合物，其在pH约6.9时能够发生亲水-疏水转变。在血液循环中，RGD肽被低聚（乙二醇）单甲基醚甲基丙烯酸甲酯（POEG）层包裹在内部实现屏蔽，因此HRNM可以通过被动靶向实现肿瘤部位的有效累积。一旦HRNM到达肿瘤部位，在酸性肿瘤微环境下PC7A链发生疏水-亲水转化，RGD肽将暴露在HRNM外部以增强肿瘤部位滞留和细胞摄取。进入肿瘤细胞内部后，在细胞内谷胱甘肽（GSH）作用下产生二级响应，还原性二硫键断裂，释放出化疗药物喜树碱（CPT），有效地降低了药物的全身毒性并且产生了良好的抗肿瘤效果。
卷盘 近年来，蠕虫状聚合物胶束被认为是一种具有长循环特性、易于人体吸收的载体材料。尽管修饰肿瘤识别的抗体，可以有效提高蠕虫状纳米载体的生物相容性和可降解性。然而蠕虫状结构却限制了其体内行为，尤其是非选择性释放导致了其相对较低的递药效率。因
伤花怒放此肿瘤微环境响应型蠕虫状纳米载体的设计被认为是提高递药效率的有效途径。如Lee等利用mPEG（A）和3-二乙基胺丙基化的聚赖氨酸poly（Lys-DEAP）（B）设计了pH响应的AB2型杂化嵌段共聚物。在pH7.4的条件下，pH响应型DEAP可作为疏水性内核，而在pH6.8的环境中，质子化的DEAP促进了纳米粒的降解。pH6.8酸性环境触发的纳米粒变构和降解，导致了单线态氧的大量生成，进而使制剂的光毒性大大提高。宋清如
由于磺酰基中的氧原子可以从硫原子获得电子，导致与磺酰基相连的氮原子（磺基上的仲胺基团）的电子云发生偏移，因此在近中性条件下，连有仲胺的磺胺基团非常容易离子化，这使得N-H键的电子云偏向N原子，进而释放质子。例如，Cyphert等将2种不同的磺酰胺基团修饰在聚（N-异丙基丙烯酰胺）基聚合物胶束表面，赋予了温敏胶束pH敏感的特性。2种pH响应部分为磺胺二甲氧嘧啶（SD）和磺胺二甲嘧啶（SA），它们的pKa在肿瘤微环境pH范围内（SD：pKa=6.10和SA：pKa=7.25）。当胶束处于pH接近其pKa的环境中时，首先经历相变，磺酰胺基团释放质子并疏水化，能够更好地与疏水性细胞膜相互作用，并最终能够被摄取进入细胞中。2种胶束在温和的酸性（pH6.8）条件下均显示出更好的细胞摄取效果（相较于pH7.4）。结合其温敏特性，该体系具有实现高度特异性的细胞摄取潜力。如Mizuhara等利用烷氧基苯基磺胺制备了新型两性配体，并用于金纳米粒的修
饰。当pH下降至约6.8，磺胺失去负电荷，使得金纳米粒带有正电荷，增加了细胞摄取。协议分析仪
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