聚多巴胺表面修饰的紫杉醇纳米颗粒抗恶性黑素瘤的作用研究 研究背景和目的据世界卫生组织(WHO)的统计,每年全世界至少有1000万人患上癌症,每年约有600万人因癌症死亡,死亡率位居第二,仅次于心血管系统疾病,占全球死亡人数的12%。随着环境恶化和人们生活方式的改变,近年来癌症的发病率呈急剧上升趋势。
预计2020年全世界每年新发癌症病例将达2000万以上,死亡病例达1200万。我国每年新增癌症病例接近300万,死亡病例接近200万。
卫生部公布的2008年城乡居民主要死亡原因统计显示,恶性肿瘤在我国城市已成为首位死因,在农村是第二位死因。美国国家癌症研究所数据库显示,恶性黑素瘤是最常见的癌症之一,在全美每年有超过65,000的新增病例,有8650例死亡。
无政府主义
白种人发病率高于其他肤人种。澳大利亚Queensland和美国的南亚利桑那州为恶性黑素瘤的高发地区,发病率为40/10万、30/10万。
亚洲发病率低,男性发病率占1.7%,女性1.3%。恶性黑素瘤90%发生于皮肤,皮肤恶性黑素瘤是起源于神经嵴黑素细胞的恶性肿瘤,多由素痣或斑发展而来。
该病预后差、死亡率高达75%,仅次于肺癌,是大多皮肤癌患者的死因。在过去的二十年中,与其他恶性肿瘤相比,恶性黑素瘤的发生率及死亡率都以更快的速度增长。
癌症的一直是临床医生和肿瘤研究专家所面临的难点,方法包括手术、化学、放射、基因、辅助等。在癌症的化学中,药物进入人体后,主要是通过血液循环在人体内弥散性分布,真正蓄积到病患部位进而发挥药效的只是少部分药物,多数都被代谢排出体外,生物利用度很低,在的同时对正常机体器官和细胞造成很大损伤,这些缺点都极大影响了效果。 一般情况下,一种化疗药物越有效,它的毒性就越强,由此带来严重的副反应甚至导致化疗失败。通常认为化疗中存在的诸多问题以及化疗失败主要是由化疗药物的药代动力学特性、制剂形式、制剂毒性以及癌细胞的耐药性造成。
中国曾经蒙受的耻辱>黄宗海可降解的高分子聚合物制备的载药纳米颗粒因为不但能解决药剂方面的问题,还能解决化疗中的细胞毒性、癌细胞的耐药性以及药代动力学等其它方面的问题,而越来越受到广泛关注。纳米颗粒是粒径为1-1000nm的固体颗粒,其体积小、相对表面积大,因而在药物传输领域有着特有的优势。
化疗中使用的纳米颗粒基质一般是天然或人工合成的高分子聚合物,其生物相容性好、可生物降解、并经过美国食品和药物管理局批准认证。分散在高分子聚合物基质中或者附着在高分子聚合物上的抗癌药进入人体后,随着聚合物在体内侵蚀、降解,药物通过渗透扩散方式释放出来。
在药物释放发挥作用的同时,作为载药基质的聚合物被分解为对人体无害的小分子排出体外从而避免了佐剂可能带来的严重副反应。可降解高分子聚合物经过适当修饰后可以使化疗药物在数周甚至数月内发挥靶向持续可控。
修饰过的高分子聚合物还能使药物精准地作用于癌细胞而无损于周围的正常细胞,能够在很大程度上避免化疗中常见的副作用。此外,纳米颗粒因其粒径小,容易穿过各种生理屏障而不受限制,不会导致血栓形成。
总而言之,纳米颗粒具有体积小、易吸收、能够减少单核巨噬细胞系统对药物的摄取、提高血药含量、减少由药物或佐剂导致的副作用、实现药物可控释放的诸多优点,从而提高药物疗效。恶性黑素瘤的方法包括外科、化学、免疫和辅助等。
对于有手术指征的病例,外科手术是首选手段。临床上恶性黑素瘤病情发展迅速,很多患者发现时已到晚期,也有些患者经过不规范的后病情快速发展,失去手术机会,此时化疗成为重要的手段。
对恶性黑素瘤敏感的化疗药物有：达巴卡嗪、替莫唑胺、紫杉醇、铂类、长春花碱、福莫司汀等。紫杉醇是一种来源于植物的天然抗肿瘤药物,对多种癌症具有显著效果。
1992年美国FDA批准紫杉醇可用于卵巢癌,随后紫杉醇被用于多种肿瘤的。上市短短几年,紫杉醇制剂的全世界销售额已突破10亿美元,获得单一抗癌药的销量冠军。
这类药物是近二十年来最畅销的、最有前途的新型抗癌药。紫杉醇是从红豆杉中提取而来,红豆杉是远古第四纪冰川期孑遗的世界珍稀的濒危植物,在地球上已有250万年历史,是非常稀有的植物,在我国有着“神树”的美誉。
红豆杉只能生存在海拔2500-3000米的深山密林之中,成材需要50-250年时间,由于其生长条件特殊、在自然条件下生长速度缓慢,再生能力很差,所以长时间以来,全世界还没有任何一个国家形成大规摸的红豆杉原料基地。我国已经将红豆杉列为一级珍稀濒危保护植物,联合国早已明令禁止采伐。
资源的稀缺性导致紫杉醇类抗癌药物的一直十分昂贵,水溶性极低、生物利用度不高等缺点更是导致需求增加。因为资源短缺的瓶颈难以克服,所以研究人员就把关注点集中到开发研制新剂型、提高药物的生物利用度。
可降解高分子聚合物载药纳米颗粒因体积小、表面积大、易被吸收等优点逐渐成为药物传递系统的新宠。传统的聚酯类高分子聚合物载药纳米颗粒生物相容性好、可降解性好。
聚ε-己内酯(PCL)是一种可降解的聚酯类高分子聚合物,PCL及其单体都无毒无害且具有良好的生物相容性。因为PCL分子中有比较长的亚甲基,其降解速度比PGA、PLGA和PLA都慢很多,PCL在体内完全吸收和代谢所需的时间大概为一年,并且分子量越大,降解时间越长,因此大分子PCL非常适用于中长期药效的缓控释系统。
聚乙二醇(poly (ethylene glycol),PEG),是一种聚醚高分子材料,其用途非常广泛。因为PEG分子中有大量乙氧基,能够与水生成氢键,使PEG具有良好的水溶性。共享人体
西北大学学报由于PEG没有致癌、致畸和基因突变等毒副作用,对人体无毒无害,并且因可增加某些药物的溶解速率而能够提高药物的生物利用率,故是目前最常用的水溶性载体之一。MPEG是一端含有甲氧基的PEG。
MPEG作为引发剂引发单体己内酯聚合形成两亲性嵌段共聚物MPEG-b-PCL,可以加快聚己内酯的降解速率,且形成的载药纳米颗粒能够逃避体内网状内皮系统和单核巨噬细胞等免疫系统的清除,这样所制备的纳米药物能够在体内长效循环发挥药效,提高药物的生物利用度,使其在载药纳米颗粒领域得到更广泛的应用。TPGS是维生素E的水溶性衍生物,具有两亲性,可作为性能优良的乳化剂,制备粒径分散均一的纳米药物。
TPGS可以抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gP),克服药物的多药耐药性,研究还发现TPGS本身就具有抗肿瘤效果。因此本课题选用TPGS作为制备纳米药物的乳化剂。
尽管MPEG具有许多优点,如生物相容性,抗原性,和无毒性,以及PEG化能增加循环时间,已有文献报道,聚乙二醇化的纳米颗粒不能完全避免MPS细胞对其的累积摄取,并且它们也不能消除补体系统针对其裸露的纳米颗粒的激活。研究报道,MPEG表现出了相当高的尿排泄和外围分布容积。
此外,即使作为一般的多聚修饰底物,MPEG的分子结构也并不容许在它的链上增加新的功能。为了克服这些挑战,我们使用一种基于聚多巴胺(PDA)的简单和灵活的表面修饰方法。
聚多巴胺,一种类似于蚌分泌的特化的粘附性足蛋白MEFP-5(紫贻贝足蛋白-5)的物质,可以修饰几乎所有的载药聚合物纳米颗粒。PDA修饰显示出优良的生物相容性和低细胞毒性,使其成为一个适用于各种应用的多功能平台,包括生物分子固定化,作为分子表面印迹帮助蛋白质的特异性识别,细胞黏附和药物包封。
此外,PDA也是天然存在的真黑素的一种主要素。因此其显示出真黑素在电,光,磁特性方面的惊人特性。
PDA的另一有价值的优点在于它的化学结构,其具有许多官能团如胺,儿茶酚,和亚胺。这些官能团可以作为起点用于共价修饰结合靶向配体从而用于药物输送。
由于这些优点,PDA已经迅速应用于各个领域,如生物,化学,和纳米医药。使用固体或液体模板进行多巴胺氧化自身多聚化而制备的PDA表面修饰显示出可以忽略不计的毒性,并表现出良好的药物输送应用前景。
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方法在本项研究中,我们制备了新颖的装载紫杉醇的甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(ε-己内酯)的纳米颗粒(PTX-loaded MPEG-b-PCL NPs),并使用聚多巴胺(PDA)对其进行表面修饰。我们
通过开环聚合反应合成MPEG-b-PCL嵌段共聚物,通过质子核磁共振光谱和凝胶渗透谱法进行表征。
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