在以毒攻癌的同时，怎么才不会毒死自己？细菌疗法的挑战与展望 编按：此为细菌疗法系列文章的最终章，欢迎读者至文末点击并阅读所有文章。祓禊谣
免疫疗法是借由活化人体的免疫系统，来达到 ... 伤癌细胞的效果，但实体固态肿瘤的肿瘤微环境就如同癌细胞的防御结界一样，让免疫疗法难发挥功效。因此，科学家们想起并征召了能够打破结界的「细菌疗法」，希望可以借此对付肿瘤微环境，让我们更有效的 ... 死癌细胞。 可惜的是，虽然细菌疗法在动物实验上有不错的效果，但到了临床试验的阶段，效果仍是差强人意。
当细菌疗法走到临床试验时，不少结果都不尽人意。Pixabay
大难题：如何 ... 死癌细胞但不伤身？
高平黑猪
和所有药物一样，如何平衡其毒性和效果，是细菌疗法不能回避的问题！我们必须让细菌足以对付癌细胞，但细菌的毒性又不可以太高，以免让我们的身体与癌细胞同归于尽。
早期柯立用热灭活的方式来降低细菌的毒性，现代科学家们则用基因工程的方式降低毒性。
科学家努力降低细菌的毒性后，虽然动物实验偏乐观，但细菌疗法一运用到人体并进行临床实验后，却出现许多科学家不乐见的结果。有时细菌毒性太强，让病患处于高风险中（如见前篇文章中李斯特菌的临床试验结果），有时又出现减毒力度太猛，细菌疗法失效的情形（如前篇文章沙门氏菌-VNP20009 的临床试验结果）。
其实这个问题，某种程度上，源自动物实验和临床试验的鸿沟。
我们不一样～实验小鼠和人类大不同！
因小鼠的成本低、体积小、易操作，并且有着丰富的生理遗传资料与多样性，所以实验小鼠是当前学界最常用于动物实验的动物。
而用于细菌的实验小鼠，大都是在无特定病原 (Specific Pathogen Free，SPF)注1的环境下饲养，在动物实验开始之前，这些小鼠的免疫系统都没有与细菌正面交锋的经验，因此在被细菌感染后，小鼠们的免疫反应和人类自然不同。
当然，如果使用免疫缺陷的裸鼠注2，那结果可能又更不一样了。
裸鼠。Wikipedia
和在 SPF 环境下生长的小鼠不同，人类打一出生，就不断与各种病原体对抗，这让我们的免疫系统相当善战，而免疫系统的记忆性，让我们面对相似的病原体时，能更快应对。
拜此特性，能轻易让实验小鼠产生免疫反应的细菌，在人体未必能引起免疫反应，若要让人体产生和实验小鼠类似的反应，势必要提升注射细菌的剂量，但这又容易让产生过多的毒性。因此，如何到细菌疗法在人体的适合剂量，是临床试验的重要挑战。
在细菌疗法前，患者已接受过其他疗法了
另一个让细菌疗法在临床效果不佳的原因，其实现在的免疫疗法也有遇到。
这两种疗法的核心思想，都是活化人体的免疫系统，来 ... 伤癌细胞，但很多接受免疫疗法或免疫疗法的病患，已经先接受过化疗和放射疗法了！
虽然化疗和放射疗法都能 ... 死肿瘤细胞，但同时也会伤害人体其他细胞，甚至让免疫系统
智力七巧板受损，使得病患的免疫力下降。
由于病患的免疫系统已经被削弱，若此时才让病患接受细菌疗法、免疫疗法，活化免疫系统的效果自然不如预期。
这也部分回答了，为什么现代医学界难以重复当年柯立的实验。
柯立当年使用柯立毒素时，是做为「第一线」的抗癌手段，不仅放射疗法刚出现，化学疗法甚至尚未问世！也许就是因为病患体内的免疫系统并不会受到化疗或放射疗法的摧残，所以柯立才可以透过细菌感染快速、有效的活化免疫系统。
除了临床试验上的挑战，细菌疗法其实也遇到柯立当年被质疑的窘境——机制不确定、的副作用。
威廉．柯立 (William Coley) （中间）。Wikipedia
细菌疗法跟免疫疗法到底有什么差？
或许看到这边，你会疑惑细菌疗法和免疫疗法有何差异，不都是活化免疫系统来癌症
吗，怎么会有机制不确定的问题？
其实严格来说，细菌疗法也是在免疫疗法这个大框架之下，只不过细菌疗法（或者说柯立毒素）比起现代使用的各类免疫疗法的历史更早。
现代的免疫疗法其机制都相当确定，例如 CTLA-4 和 PD-1 抑制剂，就是关闭 T 细胞上的免疫煞车，让 T 细胞的活性不会被癌细胞关闭，进而达到攻击肿瘤的能力，但细菌疗法对于免疫细胞活化的机制，就不像现代免疫疗法这么清晰了。
虽然现代的免疫学已能「大致」推测出细菌疗法的机制（例如前几篇文章中提到的活化类铎受体），在动物与人体实验中，也确实观察到免疫系统的活化。但不同病患间，免疫系统活化的程度都不同，而且不同的用细菌，活化免疫系统的机制也不完全一样，至今科学家们对于细菌疗法背后的详细机制，并没有统一的解释。
全面活化免疫系统，攻向最可怕的敌人！
现代与过往的细菌疗法一样，都是以「发烧」作为活化免疫系统的指标。不少研究指出，发烧就像一个紧急命令，会启动一系列细胞讯号，强制活化免疫系统，命令它们摧毁所有
非我族类者。
发烧是免疫系统的全面活化。Pixabay
关于细菌疗法，目前最被学界所接受的解释 ... 是：「根基于发烧的免疫活化效果」。
虽然免疫细胞虽在肿瘤微环境受到强烈的抑制，但一旦接受到发烧的命令，会被强制活化并进攻肿瘤组织1。
免疫疗法能活化的免疫细胞种类和强度有限，但细菌疗法中的「发烧」是全面活化免疫系统，而且力度更强（有时强到会 ... 死人！)。
此外，人体的免疫系统与细菌已争斗上万年，在免疫系统眼里，细菌的威胁是远高于癌细胞的。
狗电影网站因此当细菌这种最高等级的敌人，出现在肿瘤组织这种次级敌人内，免疫系统也就不再理会癌细胞的安抚，会将肿瘤连同细菌一起烧毁！
细菌疗法的危险性以及发展潜力
然而在现代，开发药物所要求的药理机转和副作用影响比柯立的年代更高。因此，即使细菌疗法有着比其他免疫疗法更强力的免疫活化效果，也有对抗肿瘤微环境的能力，但毕竟细菌疗法将发烧定位为指标，使得许多国家的 FDA 都不允许细菌疗法进入临床试验，就算允许，也是限制重重2。
各国 ... 设有专门管理食品与药物的单位，有时会以 FDA 泛称。如我国的卫生福利部食品药物管理署、美国的食品药物管理局。Wikipedia
g20能源部长会议
整体而言，比起现代的癌症 ... ，细菌疗法有着以下优势，因此不少科学家认为细菌疗法的潜力不小：
单打独斗，不如与其他疗法合作！
虽然只使用细菌疗法，在临床上效果不甚理想，但现代医学在癌症上，也不会只用单一疗法。因此，若能将细菌疗法搭配传统的化疗、放射疗法、标靶，甚至是免疫疗法，是更实际的想法。
细菌疗法合并化学疗法或放射疗法的示意图。 Clostridium novyi-NT in cancer therapy
前篇文章有提到，目前化疗、放射疗法和免疫疗法，都难以对付肿瘤微环境，但细菌疗法却可以专攻肿瘤微环境。因此，科学家们是这么想的：用细菌破坏肿瘤微环境的同时，投入化学疗法或放射疗法或免疫疗法，借此让效果最大化。
目前在动物实验中，当诺维氏梭菌-NT、沙门氏菌-A1-R和李斯特菌合并化疗或放射疗法时都有不错的成果，实验结果指出，若能够双管甚至多管齐下，我们就可以用更少的化疗或放射疗法的剂量来消灭肿瘤。
目前这三只细菌，也正在准备合并疗法的临床试验。
二度卷土重来，不停歇的细菌疗法
百年前，柯立将细菌疗法带入癌症中，虽然柯立与细菌疗法一度被历史遗忘，但在柯立的女儿海伦和众多科学家的努力下，柯立的研究不仅重见天日，也启发了免疫疗法。
虽然随着免疫疗法的成熟，又让细菌疗法逐渐被忘却，但面对难缠的肿瘤微环境，细菌疗法又再度被科学家们想起。今日，学界配合著现代的基因工程和肿瘤法，再透过细菌疗法专一的对付肿瘤微环境的能力，让细菌疗法成为 21 世纪极具潜力的新星。
虽然某种程度来说，将细菌打入体内来治病仍是一件很疯狂的事情，但科学总是充满各种可能与尝试，以后细菌疗法可能变成癌症的标准程序也说不定呢！
嘿嘿，未来的事情又有谁会知道呢？这个世界就是充满各种未知和可能性，所以才有趣啊！
作者后记
行政审批制度细菌疗法的系列，到此就告一段落了。当初本以为，两篇文章就能完结细菌疗法的前世今生，但随着深入了解相关研究，发现这个题目的内容，实在太多太有趣了！于是就扩充成系列文章。
对我个人来说，细菌疗法这个题目，是很「私人」的。还记得大学时第一次看到细菌疗法的论文（诺维氏梭菌-NT在裸鼠的实验上），第一反应也觉得这篇论文是不是疯了！但深入了解后，反而觉得细菌疗法的免疫活化概念是很有潜力的。
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