蒋举兴;吴俊;王明锋;段焰青;李源栋;吴少华
【摘 要】为研究在卷烟烟气总粒相物和人体pH条件下,游离态、两种单质子化形式和二质子化形式尼古丁的相对百分含量,在气相和水相B3LYP/6-311++G (d,p)水平,分别对3种形式尼古丁的稳定构象进行了优化,计算了气相和水相玻尔兹曼分布百分比、气相质子结合能、玻尔兹曼加权溶剂化能等物理化学参数,并根据尼古丁的pKa常数计算了中式卷烟烟气总粒相物中游离态形式在总尼古丁中的含量.计算结果显示:(1)在气相中,两种单质子化形式尼古丁共存,两者可以相互转化,处于动态平衡中;(2)在气相中尼古丁的单质子化主要发生在吡啶环N原子上,在水相中尼古丁的单质子化主要发生在四氢吡咯环N原子上;(3)在中式卷烟烟气总粒相物中游离态形式在总尼古丁中的含量约为0.3％～1.9％. 【期刊名称】《中国烟草学报》
【年(卷),期】2016(022)003
【总页数】9页(P1-9)
【关键词】尼古丁;单质子化尼古丁;玻尔兹曼分布;密度泛函理论计算
【作 者】蒋举兴;吴俊;王明锋;段焰青;李源栋;吴少华
【作者单位】云南中烟工业有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;红云红河烟草(集团)有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;云南中烟工业有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;红云红河烟草(集团)有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;云南中烟工业有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;红云红河烟草(集团)有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;云南中烟工业有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;红云红河烟草(集团)有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;云南中烟工业有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;红云红河烟草(集团)有限责任公司技术中心,云南昆明五华区红锦路367号 650231;云南大学省微生物研究所,云南昆明五华区一二一大街182号 650091
大容量数据存储【正文语种】中 文
快鸟卫星S-(-)-尼古丁是各种烟草制品产生生理感受的重要化学物质基础，其结构见图1，在烟气中其占总尼古丁含量的97%左右。在烟草及烟气总粒相物中大部分尼古丁与有机酸结合成盐以质子化形式存在，非质子化的游离态烟碱含量较少，随着烟草及烟气碱性的增强，游离态烟碱含量增加。尼古丁分子中有两个N原子，因此单质子化既可以发生在四氢吡咯环N原子上（以H+-Nsp3形式表示），也可以发生在吡啶环N原子上（以H+-Nsp2形式表示）。虽然现在一般认为，在人体生理pH条件下，尼古丁的单质子化发生在四氢吡咯环N原子上才能起到生理活性，但一直没有在卷烟烟气气溶胶和人体pH条件下游离态、H+-Nsp3形式、H+-Nsp2形式和二质子化形式尼古丁相对百分含量的报道。
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Graton用HF/6-31G (d,p)方法[1]和Berthelot用AM1方法[2]，分别计算得到S-(-)-尼古丁的质子亲合能，校正后与实验值比较得到H+-Nsp3形式与H+-Nsp2形式的比例。Elmore等用HF/6-31G (d,p)方法对单质子化尼古丁等进行了优化和频率计算，在MP2/6-31G (d,p)和B3LYP/6-31G (d,p)水平计算了单点能，进而计算得到各构象的相对自由能，溶剂化模型为早前半经验的SPT/OPLS和SM5.42R[3]。这些研究对深入理解尼古丁的质子化过程起到了重要作用，但这些研究较早，使用计算基组水平较低，计算条件也较少。因此，系统研究S-(-)-尼古丁的几何结构深入理解尼古丁的存在形式，对阐明尼古丁与受体结合机理、进行
尼古丁的激动剂和拮抗剂类药物设计等都具有意义[1,3-4]。
S-(-)-尼古丁、H+-Nsp3形式、H+-Nsp2形式和二质子化形式尼古丁的各构象几何结构与能量都使用GAUSSIAN 09软件包进行计算[5]，所有构象都在HF/sto-3G水平进行了全扫描优化，局部最低能量构象都在B3LYP/6-31G* 水平进行了重新优化，并在B3LYP/6-311++G (d,p)水平进行了气相和水相优化以得到更可靠的几何结构和能量，在水相的优化分别采用CPCM和SMD溶剂模型。对所有驻点都进行了振动分析计算以确认它们是稳定结构，同时得到计算相对自由能(ΔG)和相对焓(ΔH)所需的频率数据。根据吉布斯相对自由能，计算得到室温平衡时每一个构象的Boltzmann分布百分比[6]。
文献结果指出，H+-Nsp3形式与H+-Nsp2形式的尼古丁可能共存[1]。因此，它们之间应该是通过反应1和2相互转化，那么它们之间处于动态平衡状态，也就可以计算两种形式之间各构象的Boltzmann分布百分比。
尼古丁与质子结合生成H+-Nsp2形式或H+-Nsp3形式的质子亲合能(Proton affinity，PA)用式（1）计算，其中ΔH (H+) = 2.5 RT = 1.48 kcal/mol[7]。单质子化形式尼古丁与质子结合生成二质子化形式尼古丁的质子亲合能(PA)用式（2）计算。
文献中，对S-(-)-尼古丁及其质子化形式各种构象的命名方法较多[1,3,8]，经过比较，本文参考Elmore的命名方法[3]，将H7-C7-C3-C2二面角接近0度的构象命名为构象A，H7-C7-C3-C2二面角接近180度的构象命名为构象B；根据尼古丁分子中N8位的甲基与吡啶环的相对朝向，将尼古丁命名为cis式或trans式；将单质子化尼古丁用H+-Nsp2形式或H+-Nsp3形式表示，二质子化尼古丁用H2++-nicotine形式表示。根据文献和本文计算结果，这样三个方面联合命名就可以具体指代尼古丁及其质子化形式的各稳定构象。
根据构象搜索和优化结果，尼古丁共有trans A、trans B、cis A、cis B四个稳定构象，见图2。单质子化发生在吡啶环N原子上的尼古丁共有H+-Nsp2trans B、H+-Nsp2trans A、H+-Nsp2cis B、H+-Nsp2cis A四个构象，单质子化发生在四氢吡咯环N原子上的尼古丁共有H+-Nsp3trans A、H+-Nsp3trans B、H+-Nsp3 cis A、H+-Nsp3cis B四个稳定构象。二质子化尼古丁共有-nicotine trans A、-nicotine trans B、nicotine cis B、-nicotine cis A四个稳定构象。
表1列出了在气相B3LYP/6-311++G (d,p)水平游离态、单质子化形式和二质子化形式尼古丁各稳定构象的相对电子能(ΔE)、相对吉布斯自由能(ΔG298K)、相对焓(ΔH298K)、玻尔
兹曼分布百分比(P)和偶极矩(μ)。 从表1可以看出：（1）在气相，游离态尼古丁主要以trans A和trans B两种形式存在；（2）在气相单质子化尼古丁中，H+-Nsp2形式与H+-Nsp3形式尼古丁共存，单质子化优先在吡啶环N原子上进行，但两者的优势含量顺序与Graton等[1]和Berthelot等校正后的最终结论相反[2]；（3）在气相中，二质子化形式尼古丁主要以trans A和trans B两种形式存在；（4）在游离态、H+-Nsp3形式、H+-Nsp2形式和二质子化形式尼古丁的稳定构象中，trans A和trans B构象都是其对应形式中最稳定的两个构象，cis B和cis A构象都是其对应形式中相对能量较高的两个稳定构象，cis B和cis A构象在其对应形式中的玻尔兹曼分布百分比都接近零，这与Elmore等的气相计算结果一致[3]。
有机物的气相碱度(Gas-phase basicity，GB)是指有机物分子在气相条件下与质子的亲合能力，通常用化合物的气相质子亲合能 (PA) 大小来表示。质子亲合能越大，越容易接受质子，气相碱度即碱性越强。有机物的气相质子亲合能可以通过理论计算得到，但长期以来人们都是在溶液中测定有机物的碱性，两者有一定的差别。随着高压质谱(High pressure mass spectrometry，HPMS)和离子回旋共振(Ion cyclotron resonance spectrometry，ICR)等技术的发展和应用，使得人们在气相条件下测定分子本身固有的碱度成为可能。可
以通过理论计算和实验测定分别得到有机物的碱度，以相互验证和指导对有机物分子特征的理解。
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从表2可以看出：（1）在气相中，尼古丁与质子结合生成H+-Nsp2形式的质子亲合能为967.5 kJ/mol，生成H+-Nsp3形式的质子亲合能为957.9 kJ/mol，都高于水的质子亲合能691.0 kJ/mol[9]，说明在气相中尼古丁分子可以从H3O+中夺取H+，生成H+-Nsp2和 H+-Nsp3形式的尼古丁；（2）生成H+-Nsp2形式的质子亲合能比生成H+-Nsp3形式高9.6 kJ/mol，而Graton理论计算未进行相关校正时得到H+-Nsp2形式的气相碱度（即质子亲合能）为936.6 kJ/mol，H+-Nsp3形式的气相碱度为926.9 kJ/mol，H+-Nsp2形式的气相碱度高于H+-Nsp3形式9.7 kJ/mol，因此本文该理论计算结果与Graton理论计算未进行相关校正时的结果非常接近[1]，所以在气相中尼古丁与质子结合更容易生成H+-Nsp2形式的尼古丁，这也证实表1中两种单质子化尼古丁形式的玻尔兹曼百分比优势顺序结果正确；（3）Graton等用FT-ICR方法测定得到尼古丁的气相质子亲合能实验值为932.6±0.5 kJ/mol[1]，该实验条件下H+-Nsp2形式与H+-Nsp3形式共存，表2中计算得到只生成H+-Nsp2和 H+-Nsp3形式尼古丁的质子结合能与该实验值都非常接近；（4）在气相中，玻尔兹曼加权的单质子化尼古丁与质子结合生成二质子化形式的质子亲合能为633.9 kJ/mol，低于水的质
粗铅子亲合能691.0 kJ/mol[9]，说明在气相中单质子化尼古丁从H3O+中夺取H+的能力较弱。
从表3可以看出，CPCM模型和SMD模型计算结果都说明：（1）在水相中H+-Nsp3形式的玻尔兹曼分布百分比远大于H+-Nsp2形式，即在水相中H+-Nsp3形式的稳定性远大于H+-Nsp2形式，这与气相计算结果的优势顺序完全相反，与文献[1,8]结果一致；（2）在水相中H+-Nsp3形式尼古丁的trans A和trans B构象最稳定，这两个构象在单质子化尼古丁中含量大于95%；（3）H+-Nsp3形式的ΔG sol小于H+-Nsp2形式，说明H+-Nsp3形式在水相中的稳定性更高；（4）在水相中二质子化形式的trans A和trans B构象最稳定，同时二质子化形式的ΔG sol显著小于游离态和单质子化形式，说明在水相中二质子化形式的稳定性提高。
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