科技创新导报抗生素系列一：国内抗生素的前世今生。
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编者按：北京雾霾中含有“超级细菌”？ 这个事情已经有人出来澄清过“携带耐药基因的细菌广泛存在于各种环境之中。细菌的耐药性与致病性并没有关联，并不是所有的细菌都会导致疾病,人们也无需恐慌。”这里头不得不提一提抗生素的事情，一提到抗生素人们就想到抗生素滥用，但是抗生素在中国的发展使用的过程到底是怎样的，请看正文见分晓。
抗生素在中国的发展使用
（一）历史沿革
自从1929年弗莱明发现青霉素以来，近一个世纪以来，人们通过生物合成和化学半合成的
方法制备了一系列药代动力学性质更佳、疗效更高的抗生素衍生物, 用于各种细菌感染及其它疾病，已成为目前世界医药中消费量最大、临床上使用在最广泛的一类重要药品。新中国成立之前，我国临床上使用的青霉素完全依赖进口。解放后，国家对医药工业的发展高度重视, 到20世纪50～70年代，我国已研究出青（青霉素）、链（链霉素）、土（土霉素）、四（四环素）这四大抗生素的发酵、提炼新工艺，到目前为止，我国已经成为抗生素的生产和出口大国［1］。
（二）常见抗生素种类及特点
抗生素是一种具有杀灭或抑制细菌生长的药物，一般指由细菌、霉菌或其他微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的物质。按照化学结构划分，可分为β-内酰胺类 、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、酰胺醇类和人工合成抗菌素喹诺酮类、磺胺类以及其他抗生素类［2］。 β-内酰胺类抗生素：包括青霉素类和头孢菌素类。青霉素类抗生素为苄青霉素发展得到的一种抗生素, 在临床上的应用较为广泛。其包括天然青霉素和半合成青霉素，代表物为氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林等，20世纪70年代β-内酰胺类抗生素得到了进一步发展，发现了超广谱的碳青霉烯、青霉烯和结构特殊的氧青霉烷、单环β-内酰胺类抗生素，代表物为亚胺培南、美洛培南等。为了控制耐药菌感染，开发出β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦与β-内酰胺类抗生素的复合制剂［3］。头孢菌素类抗生素是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，根据其化学性质和对革兰阳性菌及革兰阴性菌的相对活性，可划分为第一代头孢菌素类抗生素（代表药物有头孢噻吩、头孢噻啶和头孢拉定等）、第二代头孢菌素类抗生素（代表药物有头孢西丁、头孢呋辛和头孢替安等）、第三代头孢菌素类抗生素（代表药物有头孢克肟、头孢地尼和头孢布烯等）、第四代头孢菌素类抗生素（代表药物有头孢唑兰、头孢他啶和头孢吡肟等）、第五代头孢菌素类抗生素（代表药物有头孢吡普和头孢洛林）［4］。青霉素类和头孢菌素类抗生素在临床、动物饲 养中应用非常广泛（其中第三代头孢菌素类抗生素头孢噻呋是专用于畜禽的抗生素［5］），该类药物的β-内酰胺环不稳定，易受pH 值、温度和β-内酰胺酶的影响而开环，原体进入生物体后极易分解，若在畜禽类动物中不合理使用，会在动物体内有一定的残留，存在潜在的健康风险［6］。
中国饮食文化的发展大环内酯类抗生素：第一代大环内酯类抗生素红霉素A上世纪五十年代初被应用于临床，针对其对酸不稳定的问题，产生了第二代大环内酯类抗生素，代表物为罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。第三代大环内酯类抗生素对大环内酯敏感菌，耐药呼吸道病原体均有很好的活性，代表药物泰利霉素、喹红霉素等［7］。大环内酯类抗生素应用在兽医临床上已有几十年的历史，畜禽专用的大环内酯类抗生素的代表物有替米考星、泰拉霉素（2004年在欧盟和美国上市）、酒石酸乙酰乙戊酰泰乐菌素（2002年在我国注册成功）以及新型大环内酯类抗生素托拉菌素［8］。近年来，作为动物饲料添加剂的大环内酯类抗生素已成为世界范围内需求量和销售速度增长增加最快的抗生素之一，在全球饲料添加剂中的使用量仅次于四环素类抗生素，因此应重视其在动物性食品中的残留以及其对人体、环境健康造成的危害［9］。
氨基糖苷类抗生素：自1944 年Waksman 等报道了链霉菌产生的链霉素以来, 已报道的天然和半合成氨基糖苷类抗生素的总数已超过3000 种。按照抗菌特点、结构特点及发现与合成先后次序, 可将氨基糖苷类抗生素划分为以下三代：第一代以卡那霉素为代表，第二代以庆大霉素为代表,第三代以奈替米星(NTL)为代表［10］。因为其价格便宜和广谱的抗菌性，在用作兽药和家畜的饲养方面，氨基糖苷类抗生素有广泛应用的价值。最常作为兽药用于家畜疾病的氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素、新霉素、链霉素、二氢链霉素等。由于所有的氨基糖苷类药物均有着相当的耳毒性和肾毒性，而其残留还可引发变态反应，故对食品中氨基糖苷类药物的残留检测越来越被人们所重视旋转机械故障诊断［11］。
四环素类抗生素：曾由于抗菌谱广、价格低而广泛用于临床，其代表药物为美他环素、多西环素和米诺环素［12］。四环素类抗生素在我国畜禽业抗生素中使用量最大，抗生素的环境污染及其生态毒理效应已成为我国乃至全球所面临的重大环境问题之一。进入到环境中的抗生素会发生降解反应，其代谢及降解产物相比母体抗生素，往往活性降低，毒性却大大增强，是一种潜在环境生态危险源栗东生［13］。
酰胺醇类抗生素：主要包括氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考。此类药物抗菌谱广、吸收快、
体内分布广泛, 因而在兽医临床上发挥着举足轻重的作用。20世纪90年代以来氟苯尼考已开始逐渐在全球范围内使用,目前已在日本、欧美、中国等国家注册上市,主要用于牛、猪、禽及鱼类的细菌性疾病。而动物食品中的氯霉素残留对人类健康构成的潜在危害已被越来越多的人认识［14］。
喹诺酮类抗生素：从1962年合成第一代喹诺酮类药萘啶酸后，由于现代技术的发展，使得发展历史较短的氟喹诺酮类抗菌药后来居上,发展迅速，1977年开发出第三代喹诺酮类抗生素诺氟沙星后，相继出现了氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星等一系列疗效优异的喹诺酮类抗菌药［3］。该类抗生素经人畜使用者排泄物进入环境中的范围广、量大，又因化学性质较稳定，导致其经排泄物渠道污染环境残留的抗菌生物活性时间相对较长，因此，该类抗生素进入环境后，对自然环境有较为严重的生态毒性［15］。
磺胺类抗菌药：具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称。属于人畜共用抗菌药，代表物有磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。已有的报道表明，磺胺类兽药在动物食品中的残留已有近30年时间，并且进入畜禽体内的磺胺类兽药大约60% ～96% 会以原型或代谢产物的形式随粪便或尿液排出体外，可能会给环境造成很大的危害［16］。
其他抗生素：包括林可霉素类（林可霉素、克林霉素）；糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素）；硝基咪唑类抗生素（甲硝唑、替硝唑、动物专用地美硝唑）；硝基呋喃类抗生素（呋喃妥因、呋喃唑酮）；多粘菌素类（多黏霉素B），其中我国已在所有食品动物中禁用甲硝唑和地美硝唑［17］，其他抗生素在兽医临床中的使用鲜有报道。
（三）抗生素滥用及原因分析
在抗生素的临床使用上，土霉素之类的老品种已逐步退出城市药品市场；大环内酯类抗生素产销量近几年不断上升；氨基糖苷类抗生素新品迭出；β-内酰胺类抗生素稳居国内抗生素市场之首。以2011年-2015年几类主要的抗生素的国内销售数据来看，国内抗生素的使用量呈明显的上升趋势。
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