SULPHER曹步清
【期刊名称】《检验医学与临床》
【年(卷),期】2012(009)021
Sao40
【总页数】3页(P2731-2733)
【关键词】组织激肽释放酶;缓激肽;缓激肽受体;心血管疾病 【作 者】曹步清
【作者单位】解放军第三○三医院检验科,南宁,530021
【正文语种】中 文
组织激肽释放酶－激肽系统（KKS）广泛存在于动物体的各种组织中，通过多条信号通路产生多种生物学作用，参与多器官功能调节和多种病理生理过程，如心血管、肾脏和神经系统
的调节，细胞增殖、炎症、凋亡等过程。
1 KKS的组成和生物学活性
KKS的组成包括激肽释放酶原、激肽释放酶（KLK）、激肽原、激肽和激肽受体。组织中存在的激肽释放酶原活化后成为激肽释放酶。激肽释放酶分为两种类型：组织激肽释放酶和血浆激肽释放酶，二者在其相对分子质量、底物特异性、免疫生物学特性、基因结构以及所释放的激肽类型等方面均存在明显差异。血浆激肽释放酶基因由15个外显子和14个内含子组成，位于4q35染体上，具有丝氨酸蛋白酶活性，可催化肝脏中合成的前体物激肽原降解，释放缓激肽。血浆激肽释放酶由肝细胞特异性表达，其功能是在调节血管收缩程度和炎症过程中通过释放缓激肽参加血液凝固、纤维蛋白溶解［1］。此外，血浆激肽释放酶在肾上腺、肾脏、胎盘和骨骼肌上也有表达。组织激肽释放酶属于一组紧密联系的丝氨酸蛋白酶类，相对分子质量（24～45）×103，等电点在3.5～4.4，它广泛存在于肾、胰腺、胃肠道黏膜及中枢神经系统等许多组织中，以激肽原酶原的形式在组织中合成，再经胰蛋白酶激活形成组织激肽释放酶，并可释放至血液循环，其活性能被抑肽酶或它的内源性抑制剂kallistatin所抑制。
长期以来，人们一直认为KLK基因家族只有3个基因：KLK1、KLK2和KLK3。KLK1对心血管、肾脏和中枢神经系统具有重要的保护作用，而KLK2和KLK3（也称为前列腺特异性抗原）则被认为是前列腺癌的标志物。目前的研究表明，组织激肽释放酶基因家族至少有15个基因组成（KLK1～15），并且这15个激肽释放酶相关基因都处于19q13.4这条染体上。系统进化分析法发现，Kallikrein家族可分为5个亚系：第1组 KLK4、KLK5、KLK14；第 2组 KLK9、KLK11、KLK15；第3组 KLK10、KLK12；第4组 KLK6、KLK13；第5组 KLK8和经典的 KLK1、KLK2、KLK3［2］。
激肽原是一种单链糖蛋白，主要由肝细胞及少量血管内皮细胞产生。哺乳动物体内已发现3种激肽原：低相对分子质量激肽原，主要存在于血浆和各种组织中；高相对分子质量激肽原，主要存在于血浆；T－激肽原仅存在于大鼠体内。激肽原在激肽释放酶的作用下释放出活性物质激肽。刘维尔
激肽主要包括缓激肽（BK）、赖氨酰缓激肽和甲胰缓激肽3种，它们是不同的激肽释放酶作用下的不同产物。激肽可以被激肽酶Ⅰ、激肽酶Ⅱ和中性肽链内切酶降解成为激肽代谢产物或者非活化片段。激肽酶Ⅰ是一种羧肽酶，激肽酶Ⅱ是一种二肽酶也就是血管紧张素Ⅰ转化
酶（ACE）。缓激肽是生理条件下主要的激肽类物质，也是目前人们研究比较多的一种，它是一种血管舒张因子，可扩张小动脉，增加局部血流，增加血管通透性及使血管舒张，促使血压下降，调节血压及心血管功能；同时还能引起白细胞渗出和致炎物质，对平滑肌具有缓慢的收缩作用。另一方面，缓激肽还能促进水钠排泄，具有强大的利尿钠效应。
激肽主要通过自分泌和旁分泌途径以局部激素形式与缓激肽受体对邻近细胞发挥重要的生物学作用。目前已证实体内主要有缓激肽β1受体和β2受体，它们都是G蛋白耦联受体。完整的激肽类结合缓激肽β2受体，而激肽酶Ⅰ的代谢产物，比如des－Arg9－BK 和des－Arg10－kallidin则与激肽β1 受体结合。β2受体存在于正常机体，表达较多，对BK和赖氨酸缓激肽敏感，目前研究认为，β2受体介导激肽的大多数心血管效应、电解质代谢及器官保护功能［3］。β1受体在正常条件下表达量非常少，但在炎症和应激下可被诱导表达增多，还参与新生血管的形成过程。β2受体能被特异性的拮抗剂icatibant（HOE140）所阻断，而β1受体也能被特异性拮抗剂des－Arg9－Leu8－BK 和des－Arg10－Leu9－kallidin阻断［3－4］。
2 KKS与心血管疾病的相关性及研究进展
近来的研究发现，KKS与心血管疾病联系非常密切，它具有降低血压、改善心肌缺血及心力衰竭、抗心肌肥大、阻止血管损伤并促进新生血管形成等功能。领导者的作用
2.1 KKS对高血压的影响 早在20世纪初，组织激肽释放酶在人尿中被发现并且显示具有降血压的作用。临床及流行病学研究也发现，部分原发性高血压患者尿中KLK水平明显降低；同时，在自发性高血压大鼠及盐敏感高血压大鼠（DSS）等高血压大鼠模型中其尿KLK排泄减少。BK主要通过2个方面来降低血压。一方面，BK能诱导血管内皮产生一氧化氮（NO）和前列环素等血管舒张因子，引起血管扩张，降低外周血管阻力；另一方面，BK具有强大的利尿作用，促进水钠排泄。而给予β2受体拮抗剂HOE140后，血压明显升高。激肽原缺乏大鼠（brown Norway－Katholiek rat）因不能产生激肽而在接受血管紧张素Ⅱ、高盐饮食或脱氧皮质酮和钠盐刺激后比正常大鼠更早出现高血压。ACE抑制剂（ACEI）不仅阻止无活性的血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ，而且也可减少激肽降解，导致激肽水平增高。很多ACE抑制剂高血压和心肌损伤的疗效主要是因为激肽含量持续保持在一个高水平。以上结果充分说明，激肽释放酶－激肽系统在高血压中的作用非常重要。
目前，KLK降低血压的功能被广泛研究。较早的研究显示，口服从猪胰中纯化的组织激肽释放酶可降低高血压患者的血压，但降压效果不明显，需要反复补充；而过表达人组织激肽释放酶的转基因小鼠或大鼠可永久地保持低血压。给实验动物静脉注射提纯的组织型KLK可引起快速而短暂的降压效应，BK受体抑制剂HOE140能阻断此反应。并且，使用激肽释放酶基因转移、激肽释放酶蛋白或者激肽灌注和激肽释放酶改良的间质干细胞种植等多种方法证明，组织激肽释放酶对减少高血压、心脏和肾脏损伤、血管再狭窄、缺血性脑梗死、促进血管发生和皮肤损伤愈合等具有广泛的保护作用［5－7］。这些成果提示，发展新的方法来支撑脉管系统和器官内特殊结构的组织激肽释放酶－激肽活性可能是一种更高效的高血压和器官损伤的策略。
国营农场2.2 KKS对心肌缺血及心肌肥大的影响 心肌缺血和心肌肥大是人类健康的最大杀手之一。目前已证实，心血管系统中存在KKS的所有成员，并且KKS对心脏有着直接或间接地保护作用。
组织激肽释放酶经激肽β2受体活化产生重要的心肌保护作用。激肽β2受体基因敲除鼠由于血管壁修复纤维化，容易发展成为扩张型心肌病［8］。相似的，将鼠的组织激肽释放酶基
因敲除可导致扩张性代偿失调性心肌病。然而在转基因大鼠中过表达人组织激肽释放酶可减少异丙肾上腺素诱导的心肌肥大和纤维化。携带组织激肽释放酶的腺病毒全身给药法可导致高血压大鼠血压降低并减轻心肌肥大和纤维化。此外，激肽释放酶基因过表达可减轻正常血压大鼠心肌梗死后的心肌肥大和纤维化，同时在遗传性高血压大鼠中不显著地影响血压［9］。并且，激肽释放酶能改善心肌梗死后的心脏功能和减少梗死面积及心室纤颤的发病率，而HOE140可阻止这些保护作用［10］。在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型中，激肽释放酶经激肽β2受体也可通过改善心脏功能、血清糖和脂质水平来防止心肌病［11］。这些结果说明激肽释放酶可对抗心肌损伤、改善心脏功能，同时对血压影响较小。
激肽释放酶和激肽通过刺激激肽β2受体－氧化应激诱导的蛋白激酶B－糖原合成酶（Akt－GSK－3β）和 Akt－Bad－14－3－3信号途径保护体内和培养心肌细胞缺血／再灌注所诱导的心肌凋亡［10］。此外，NO通过抑制氧化应激、TGF－β1／Smad2和JNK／p38MAPK信号通路及NF－kB活化，在激肽释放酶／激肽介导的保护心肌缺血／再灌注诱导的炎症和心室重构过程中具有重要作用［12］。并且，组织激肽释放酶通过激肽β2受体来增加NO形成、减少Akt－GSK－3β信号分子、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因
子－κB（NF－κB）活化，以此来保护压力负荷诱导的心肌肥大［13］。同样，组织激肽释放酶灌注可以通过激肽β2受体活化、增加 NO形成、Akt－GSK－3β磷酸化、抑制氧化应激介导的MAPK磷酸化和NF－κB活化来减轻心肌细胞凋亡、炎症、心室重构和纤维化［14］。在对β2受体和β1受体缺陷鼠的研究中发现，激肽β2受体而不是β1受体通过增加Akt－GSK3β活性，在保护缺血／再灌注诱导的心功能障碍、心室重构和凋亡过程中起着关键作用［14］。以上体内和体外实验结果说明，组织激肽释放酶通过激肽β2受体活化来抑制凋亡、炎症、肥大来抵抗心肌损伤，同时通过增加NO形成抑制纤维化和抑制氧化应激介导的信号级联放大。
2.3 KKS对血管的影响 人组织激肽释放酶基因转移可保护正常鼠类、高血压和糖尿病动物中的缺血组织［15］。在后肢缺血的小鼠模型中，局部应用激肽释放酶蛋白或者激肽多肽可促进缺血后肢新生血管形成［16］。此外，在链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型中，局部的人激肽释放酶基因转移可通过抑制凋亡和促进新生血管形成来阻止小鼠后肢骨骼肌的微血管透明化的发展。并且，给予1型糖尿病小鼠预防性的人组织激肽释放酶基因转移可促进后肢缺血性恢复。
在高血压和心肌梗死动物模型中，组织激肽释放酶基因转移可通过促进缺血性心肌新生血管形成来减轻心肌重构。激肽释放酶基因转移可通过促进新生血管形成、恢复局部血流来保护急性期的心肌梗死，也可通过增加Akt和GSK－3β磷酸化和减少GSK－3β活性来改善心肌功能［17］。磷酸化可引起GSK－3β失活但增加β连环蛋白水平，它可上调内皮细胞的血管内皮生长因子（VEGF）和VEGFR－2表达来诱导毛细血管形成。实际上，组织激肽释放酶刺激Akt－GSK磷酸化后，即导致缺血性心肌和培养内皮细胞VEGF和VEGFR－2表达增加［17］。这些发现和以前研究表明的激肽通过激肽β2受体反式激活VEGFR－2来刺激内皮细胞增殖毛细血管形成的结果［18］相一致。而且，研究已经表明，Akt－内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活化是缺血和VEGF介导血管发生的关键步骤，Akt－eNOS通过一个正反馈回路进一步刺激磷脂酰肌醇－3－激酶－Akt信号途径［19］。这些综合的结果表明，组织激肽释放酶／激肽通过激肽β2受体活化促进血管发生，而促进血管发生是通过Akt－GSK－3β－VEGF－VEGFR－2和 Akt－eNOS－NO信号途径来完成的。公平正义比太阳还要有光辉
3 展 望
以上大量研究表明，KKS在心血管系统各种疾病的发病机制中发挥相当重要的作用，如高
血压、心力衰竭及心肌缺血、左心室肥大及血管内皮功能紊乱。近年来，随着人们对激肽释放酶基因家族研究的深入，其各个组成成员的特性及作用逐渐被人们所认识并且不断深化，不但在心血管方面，而且在癌症组织、中枢神经系统、皮肤及其他相关系统中的作用逐渐成为研究的热点。同时，特异性受体正成为研究的新靶点，相应激动剂的问世将成为新一代更具选择性的心血管疾病、炎症、疼痛及免疫性疾病的新型药物。相信在不久的将来，激肽释放酶、激肽将成为疾病的一个新的有效靶点。
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