关系的研究进展
程应湘，马晓冬，刘晓田，郑永锋，邵东华
江苏大学附属人民医院，江苏镇江212002
原型批评摘要：丝氨酸蛋白酶抑制剂vaspin是近年发现的一种脂肪因子，主要由脂肪组织产生，能够调控机体的炎症反应、糖脂代谢和胰岛素抵抗等。vaspin通过调节多种信号通路参与炎症反应并调控炎症因子的表达，并与动脉粥样硬化、2型糖尿病、银屑病等疾病的发生发展密切相关。当机体患有动脉粥样硬化或糖尿病心肌病等疾病时，外源性vaspin减少炎症因子释放，减轻炎症反应，延缓疾病的进展。深入了解vaspin及其介导的与炎症相关通路，分析 vaspin与炎症反应的关系，有助于为临床提供新的方向。
关键词：vaspin；丝氨酸蛋白酶抑制剂；炎症反应；信号通路；动脉粥样硬化；
2型糖尿病；银屑病
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.02.027
中图分类号：R364.5文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）02-0103-04
脂肪组织不仅可以储存能量，也能分泌瘦素、内脂素、脂联素和网膜素等细胞因子。研究表明，脂肪细胞因子在糖脂代谢、心血管功能和炎症等方面发挥重要作用。起源于内脏脂肪组织的丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）是一种新型脂肪细胞因子，在人脂肪组织、肝脏、胃、胰腺、皮肤及小鼠棕脂肪组织均有表达［1-3］。vaspin属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，具有潜在抗蛋白酶特性，可改善高脂食物喂养大鼠的胰岛素敏感性［4］。研究发现，vaspin不仅与糖代谢异常有关，也与动脉粥样硬化（AS）、2型糖尿病、银屑病等炎症相关疾病的发生发展有关。现将 vaspin与炎症反应的研究进展综述如下。
1vaspin对炎症相关信号通路的调控作用
电磁波屏蔽
vaspin的抗炎作用与多种信号通路有关，各个通路之间相互联系，共同调控机体炎症反应及细胞凋亡等反应。
1.1调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路MAPK信号通路存在于大多数细胞内，能将胞外信号传至胞内，调控炎症反应的多个方面，包括细胞黏附、脱颗粒、趋化以及免疫相关细胞因子的释放等。LI等［5］报道，vaspin能够下调MAPK信号通路，抑制高糖刺激的血管平滑肌细胞（VSMCs）增
殖和趋化运动，减少高糖诱导活性氧自由基（ROS）生成和降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）活性。然而，也有研究发现vaspin可激活MAPK信号通路，增强ERK磷酸化，上调Bcl-2表达，下调Bax表达，从而减少人成骨细胞凋亡［6］。这表明vaspin对MAPK信号通路的调控不同，发挥的作用也不相同。
1.2调控核因子κB（NF-κB）信号通路NF-κB是一种具有调节作用的核转录因子，几乎所有真核细胞均能表达，在细胞对刺激的反应（如应激反应、炎症反应、凋亡等）过程中具有重要作用。vaspin可下调NF-κB及其下游分子，减轻炎症反应对人内皮EA.hy926细胞的损害［7］。vaspin也可抑制NF-κB，降低miR-33a表达，促进THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇外流，延缓AS进展［8］。
1.3调控Toll样受体4（TLR4）信号通路TLR4是一种跨膜蛋白，通过识别、结合多种内源性或者外源性配体发挥作用。TLR4同时拥有髓样分化因子88和诱导IFN-β的含TIR结构域的接头分子两种接头蛋白，接头蛋白受刺激后可激活NF-κB促进炎症因子释放，因此，NF-κB是TLR4信号通路的关键分子［9］。YUAN等［10］报道，vaspin能够抑制大鼠TLR4/ NF-κB信号通路，减少IL-1β、IL-18和TNF-α生成，减轻心肌细胞凋亡，对缺血再灌注心肌起保护作用。
1.4调控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/ Akt）信号通路PI3K/Akt信号通路可以协调细胞内多种信号通路，控制细胞对外界刺激的反应，调节细胞活动。vaspin可通过上调PI3K/Akt信号通路，减轻血管内皮细胞凋亡［11］。但是，在一项vaspin对高
通信作者：邵东华（E-mail：138****1211@163
）开放科学（资源服务）
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糖诱导血管平滑肌细胞的研究中发现，vaspin可阻断PI3K/Akt信号通路转导，抑制高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖和趋化运动，对糖尿病血管内膜的增生和再狭窄有积极意义［5］。
1.5调控糖原合成酶激酶3（GSK3）信号通路GSK3是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节细胞凋亡、细胞周期、细胞迁移和基因表达等细胞功能，在许多胞内信号通路中发挥核心作用，GSK3
有GSK3α和GSK3β两种同工酶，在动物模型中，GSK3促进炎症因子生成和细胞迁移［12］。抑制GSK3可影响NOD样受体热蛋白结构域3（NLRP3）炎症小体激活，对心肌梗死的大鼠有保护作用［13］。vaspin可激活Akt/GSK3β通路，抑制肺内皮细胞炎症、ROS产生和细胞凋亡，有利于急性呼吸窘迫综合征的预防和［14］。
2vaspin对炎症相关疾病的作用
众所周知，大多数疾病存在炎症细胞和炎症因子增多，并进一步促进疾病恶化。研究发现vaspin 可以通过抑制炎症因子表达，减轻炎症反应，延缓炎症相关疾病的进展。
2.1vaspin与AS vaspin在AS过程中发挥血管保护作用。高血脂、高血压、糖尿病、肥胖是AS的主要危险因素，AS是冠心病、脑梗死及外周血管病的主要原因，vaspin对AS的血管保护作用是其对冠心病、2型糖尿病并发症等有积极影响的原因之一。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低在AS形成中起重要作用，不对称二甲基精氨酸（ADMA）是公认的eNOS竞争性抑制剂，也是心血管疾病的危险因素。一氧化氮（NO）由eNOS产生，能使血管舒张，NO生物利用度降低，ROS表达增多，从而导致内皮功能障碍。vaspin通过激活STAT3信号通路，促进eNOS磷酸化，增加ADMA水解酶Ⅱ表达，减少血管内皮细胞中ADMA水平，增加NO的生物利用度，这可能是vaspin抗AS的新机制［15］。ESAKI等［16］报道，vaspin表达水平与稳态胰岛素评价指数和颈动脉内膜中层厚度相关，表明vaspin与胰岛素抵抗及AS具有相关性。
炎症因子是促AS因子，炎症因子黏附于血管内皮细胞及平滑肌细胞是AS形成的关键环节。如前所述，vaspin能降低炎症因子表达，影响AS进展。研究发现，vaspin在血管内皮细胞功能障碍和炎症浸润中发挥作用［17］。内皮祖细胞（EPCs）是血管内皮细胞的前体细胞，来源于骨髓，受高糖等刺激后，可从骨髓动员到外周血参与损伤血管修复。vaspin 通过PI3K/Akt/eNOS途径增强EPCs的内皮修复能力而对AS的形成产生影响［18］。vaspin能抑制人主动脉平滑肌细胞（HASMCs）迁移和增殖，减少泡沫细胞形成。小鼠实验也显示，慢性输注vaspin可显著抑制主动脉AS进展［19］。
2.2vaspin与冠心病冠心病的病理基础是AS，研究发现，vaspin不仅对AS有血管保护作用，而且影响冠心病的发生发展。冠心病患者血浆vaspin水平明显低于健康对照组，其中急性心肌梗死（AMI）患者血浆vaspin水平低于不稳定型心绞痛患者、不稳定型心绞痛患者血浆vaspin水平低于稳定型心绞痛患者，病变的血管数越多，血浆vaspin水平越低，血浆vaspin水平与冠心病严重程度呈负相关［20］。预测发生主要不良心脏事件（MACEs）的血浆vaspin水平最佳临界值为0.259ng/mL，血浆vaspin>0.259ng/ mL的患者发生MACEs和血运重建的风险较低，血浆vaspin<0.259ng/mL的患者血浆C反应蛋白水平高于vaspin>0.259ng/mL患者。AMI患者经后，血浆vaspin>0.259ng/mL的患者LVEF、心功能的改善及预后优于血浆vaspin<0.259ng/mL的患者，vaspin浓度降低会降低vaspin的抗炎作用和对心肌细胞的保护作用，血浆vaspin水平与AMI有密切联系［21］。因此，vaspin降低可能是冠心病的预测因子。
以上研究表明，vaspin通过作用于内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和炎症因子，对冠心病的发生发展产生影响，这可能是AS及冠心病的新方向。vaspin不仅能改善冠心病患者的心功能，对糖尿病性心肌病的心功能也有积极作用。
2.3vaspin与2型糖尿病及其并发症2型糖尿病是一种慢性自身炎症性疾病。vaspin可改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，延缓糖尿病及其并发症进展。vaspin能激活IRS/PI3K/AKT/GLUT信号通路，降低TNF-α和IL-6表达，减轻高脂饮食大鼠肝脏、骨骼肌、脂肪组织的胰岛素抵抗和炎症反应［22］。与非糖尿病者相比，2型糖尿病患者血清vaspin含量较高，肝脏分泌的vaspin能增强外周组织对胰岛素的敏感性［23-24］。
炎症是糖尿病心肌病发生发展的主要机制，炎症细胞的参与、炎症因子的激活及表达增多导致糖尿病心脏氧化应激、纤维化和功能障碍。vaspin能够改善糖尿病心肌病炎症反应。研究发现，腹腔注射vaspin能增强自噬，抑制TNF-α诱导的心肌细胞凋亡，提高左心室射血分数，改善链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病心肌病大鼠心功能。体外实验发现，vaspin可明显减轻TNF-α诱导的心肌细胞凋亡［25］。NLRP3炎症小体在炎症中占核心地位，在2型糖尿气液分离器
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病病程中，NLRP3炎症小体可调节促炎细胞因子分泌。糖尿病心肌病大鼠腹腔注射vaspin8周后，
大鼠心脏自噬细胞增强，NLRP3炎症小体活性减弱，IL-1β、TNF-α减少，心功能、心肌细胞凋亡、心肌组织形态和线粒体形态均有所改善。体外研究发现，vaspin可提高高糖诱导的H9C2细胞自噬水平，改善线粒体膜电位，抑制ROS生成［26］。因此，vaspin 能改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，减少炎症因子表达，减轻糖尿病大鼠心肌细胞凋亡，改善心功能，可使2型糖尿病患者受益。
2.4vaspin与银屑病银屑病是由T细胞介导的、与心血管疾病和脂质功能障碍相关的全身性炎症性皮肤病。皮肤中表达vaspin mRNA的细胞主要是角质形成细胞，与没有发生皮损的银屑病患者相比，银屑病皮损患者皮肤中vaspin表达降低［2］。vaspin过量表达可抑制巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞等炎症细胞活化，减少TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8分泌，减轻银屑病小鼠髓系细胞浸润［27］。银屑病患者接受窄带紫外线B前血清vaspin明显低于健康对照组；后疾病改善，vaspin水平也随之上调［28］。2.5vaspin与风湿性疾病风湿性疾病是影响骨、关节及周围软组织的一组疾病，其病因包括感染、遗传、代谢及内分泌紊乱等，病理改变以血管和结缔组织慢性炎症为基础。研究发现膝关节软骨、滑膜和骨赘等关节组织均表达vaspin蛋白，且骨关节炎（OA）患者血清vaspin水平明显低于健康对照者［29］。NO和TNF-α是OA发生发展过程中重要的炎症因子，vaspin呈剂量依赖性抑制瘦素诱导软骨细胞NO 和TNF-α分泌，对OA起到保护作用［30］。vaspin水平除了在OA患者中有变化，在其他的风湿性疾病中也有改变。系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎和合并指端溃疡的系统性硬化症患者血清vaspin水平均较健康者明显降低［31-33］。大多数风湿性疾病患者体内vaspin水平较健康者降低，研究vaspin与风湿性疾病之间的关系及其作用机制，对进一步认识及风湿性疾病有重大意义。
2.6vaspin与肺部炎症近年研究表明，vaspin也可改善肺部炎症。vaspin能够显著抑制野百合碱诱导的肺组织ROS生成和基质金属蛋白酶2活化，降低肺动脉压［34］。急性呼吸窘迫综合症（ARDS）是多种原因导致的，以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征，微生物产物、细胞损伤内源性毒物作用于肺上皮细胞，致肺部急性炎症反应发生。vaspin能够抑制ROS产生和NADPH氧化酶激活，减少IL-6、TNF-α和NF-κB分泌，促进肺内皮细胞存活，对肺脏产生保护作用［14］。目前关于vaspin与ARDS的研究较少，仍需更多研究去探索两者之间的联系，为临床实践中ARDS患者的提供更多实验依据。
炎症因子是众多疾病的起始因子，多种疾病的发生发展与炎症密切相关，炎症导致疾病恶化，加速疾病进展。vaspin作为一种新型脂肪因子，通过调控不同的信号通路，抑制炎症细胞激活和炎症因子释放，在糖尿病心肌病、冠心病及银屑病等疾病中发挥作用。进一步研究vaspin对炎症的作用，探索
vaspin在冠心病和脑卒中的具体机制，将有望为AS 性疾病提供新靶点及理论依据。今后需更多研究来探索vaspin在不同疾病中的作用机制，阐明vaspin 与炎症之间的关系，最大限度减轻炎症反应对机体带来的损伤，为疾病的指明新的方向。
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（收稿日期：2020-07-22）
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