指南·标准·共识│中国儿童血友病专家指导意见（2017年） 指南·标准·共识│中国儿童血友病专家指导意见（2017年）
中华医学会血液学分会血栓与止血学组
中国血友病协作组儿童组
中华医学会儿科学分会血液学组
执笔：吴润晖
制定专家（按姓氏笔画排列）：王天有（首都医科大学附属北京儿童医院），方拥军（南京医科大学附属儿童医院），冯晓勤（南方医科大学附属南方医院），李长钢（深圳市儿童医院），李晓静（成都新世纪妇女儿童医院）， 吴润晖（首都医科大学附属北京儿童医院）， 陈振萍（首都医科大学附属北京儿童医院）， 周 敏（成都市妇女儿童中心医院）， 胡 （华中科技大学同济医学院附属同济医院）， 徐卫（浙江大学医学院附属儿童医院）， 唐 凌（首都医科大学附属北京儿童医院）
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中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（1）：1-5
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：C
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通讯作者：吴润晖，：****************
血友病作为一种遗传性凝血因子缺乏病，分为血友病A［凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏］和血友病B［凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏］。2011年发表了《儿童血友病诊疗建议》，对于促进中国儿童血友病的规范化起到了极大的指导作用［1-2］。如今， 随着血友病诊治理念的不断更新和中国经济与医疗水平的迅速发展，2011年版《儿童血友病诊疗建议》难免有需要补充和更新之处。因此，中华医学会血液学分会血栓与止血学组，中国血友病协作组儿童组和中华医学会儿科学分会血液学组的各位专家，结合国际儿童血友病诊疗进展和中国儿童血友病诊疗实践经验， 一同提出本指导意见。 1 诊断
血友病的诊断需要结合临床表现、家族史、实验室检查完成［3］。股权交易
1.1 临床表现 血友病患儿可有任何部位的出血，但多数出血集中在关节肌肉；其他部位有黏膜出血，如鼻出血、口腔出血、消化道出血、泌尿道出血等；严重的内脏出血、颅内出血可危及生命。重型患儿出血表现明显，常无诱因；轻型患儿仅表现为出血倾向。需注意血友病患儿首次关节出血被误诊为关节炎者并不少见。血友病患儿出血量与出血持续时间相关，因此，早期判断和处理非常重要。如发现患儿有异常的淤斑增多、黏膜出血、手术或外伤后过度出血、延迟出血、不寻常的血肿、无确定病因的关节肿痛等，应考虑出血性疾病的可能。对可疑患儿需追问家族史，并行下列实验室检查以确诊。 1.2 实验室诊断
唐骏日记1.2.1 筛选试验、确诊试验 筛选试验疑为出血性疾病的患儿需做以下筛选试验。包括： 血小板计数， 首先排除血小板异常导致的出血； 凝血谱［凝血酶原时间（PT）+活化部分凝血活酶时间（APTT）+凝血酶时间（TT）或纤维蛋白原］。APTT延长的患儿须进一步查FⅧ、 FⅨ、 FⅪ、 FⅫ。血友病患儿仅APTT延长， 但部分轻型血友病患儿APTT可在正常范围， 如若高度怀疑， 也需进行确诊试验。确诊试验： 血友病确诊须进一步检测FⅧ、 FⅨ活性（FⅧ∶C、 FⅨ∶C）及von Willebrand因子（vWF）∶Ag抗原， 还需排除获得性血友病和血管性血友病（vWD）。 1.2.2 分型 血友病按照凝血因子活性不同，分为轻型、中间型、重型3型：凝血因子活性＜1%为重型；1%～5%为中间型；＞5%～40%为轻型。理论上，轻型、中间型、重型血友病患儿分布大致各占1/3，而我国统计以重型患儿居多，考虑原因与部分轻型患儿未得到诊断有关。
1.2.3 基因诊断 基因诊断检测到相应FⅧ基因（血友病A）或FⅨ基因（血友病B）突变是确诊血友病的直接依据，同时也有助于进行致病基因携带者的诊断［4］。
1.3 鉴别诊断
北京零点后
1.3.1 获得性血友病 非血友病患儿因为产生抗FⅧ或FⅨ自身特异性抗体，中和了凝血因子活性导致凝血功能障碍，临床表现类似血友病，但此类患儿往往为年长儿，男女均可发病，既往没有出血病史及家族史，常存在某些诱发因素如恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、大手术等，导致免疫功能紊乱。实验室检查凝血结果与血友病可一致，包括APTT延长、FⅧ∶C或FⅨ∶C减低，但其延长的APTT不能被1∶1加入正常血浆所纠正。
1.3.2 vWD vWD是发病率最高的遗传性出血性疾病（发病率为0.5%～1.5%），但有出
血表现者仅占1%。遗传模式是常染体显性或隐性遗传；出血模式与血友病不同，以皮肤黏膜出血为主。确诊及分型需检测vWF抗原及活性（瑞斯托霉素辅因子活性，vWF R∶Co）、血小板黏附和聚集试验、vWF电泳等。vWD 2N型有时需要进行基因诊断明确。
1.3.3 生理性凝血因子缺乏 生后≤6月龄的新生儿和婴幼儿，尤其是早产儿，FⅨ会有一定程度减低， 一般为正常水平的20%～30%， 但随月龄达6月龄后逐渐升至正常，需注意鉴别。
1.3.4 继发性凝血因子缺乏 常见的导致凝血因子水平下降原因为肝功能异常、维生素K缺乏和弥散性血管内凝血（DIC）等，发生如上情况时会发生多种凝血因子缺乏，需鉴别。
1.4 抑制物的检测 有条件的患儿应该在开始接受凝血因子后的前20暴露日（ED）内每5 ED定期检测，在21～50 ED内每10 ED检测1次，此后每年至少检测2次，直至150 ED。若出现效果不如既往，首先应该考虑患儿可能产生了抑制物，应进行凝血因子抑制物滴度测定。此外，患儿接受手术前必须检测抑制物［5］。
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1.4.1 抑制物筛查实验 采用APTT纠正试验，即正常血浆和患儿血浆按1∶1混合，即刻及37℃孵育2 h后分别测定APTT值，并与正常人和患儿本身的APTT进行比较，若不能纠正至正常应考虑可能存在抑制物。
1.4.2 抑制物的滴度（以FⅧ为例） 确诊抑制物必须测定抑制物滴度。将患儿血浆56℃孵育30 min，离心取上清，不同稀释度的患儿血浆与正常血浆等量混合，37℃孵育2 h，测定残余FⅧ活性。能使正常血浆FⅧ∶C减少50%时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位（BU），此时患儿血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度（BU/mL），≥0.6BU/mL为抑制物阳性。若抑制物滴度＞5 BU/mL为高滴度抑制物；≤5 BU/mL为低滴度抑制物。
2 血友病的
2.1 急性出血时的
2.1.1 出血后替代原则 凝血因子替代仍然是目前血友病最有效的急性出血的止血措施。原则是早期、 足量、 足疗程。替代剂量和疗程应考虑出血部位和出血严重程
度。（1）血友病A的替代： 首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。输注1 U/kg体重的FⅧ制剂可使体内FⅧ∶C提高2%， FⅧ在体内的半衰期为8～12 h。因此， 要使体内FⅧ保持在一定水平， 需每8～12 h输注1次。（2）血友病B的替代： 首选基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。输注1 U/kg体重的FⅨ制剂，可使体内FⅨ∶C提高1%， FⅨ在体内的半衰期为18～24 h。因此， 要使体内FⅨ保持在一定水平， 需每24 h输注1次。严重出血或手术时，可每12 h输注1次。
2.1.2 辅助
2.1.2.1 PRICE原则 即制动（prohibition）、休息（rest）、 冷敷（ice）、 压迫（compression）、 抬高（elevation）原则。PRICE原则是肌肉和关节出血时除输注凝血因子以提高凝血因子水平外很重要的处理措施。及时制动使用夹板、 模具、 拐杖或轮椅可使出血的肌肉和关节处于休息体位， 使用冰块或冷物湿敷可有效减少炎性反应。建议冰敷每4～6 h使用1次，每次20 min左右，直至肿胀和疼痛减轻。
2.1.2.2 1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP） 轻型血友病 A 患儿出血时可选 DDAVP，
重型 患儿无效。适用于＞2岁的患儿， 应用时需要限水， 须行预试验。推荐剂量为0.3～0.4 μg/kg体重， 50 mL生理盐水稀释后缓慢静脉滴注（至少30 min），每12 h 1次，可用1～3 d。使用后凝血因子浓度升高＞30%或较前上升＞3倍为有效。试验有效患儿也可使用专供血友病患儿使用的DDAVP鼻喷剂喷鼻来控制轻微出血。
2.1.2.3 抗纤溶药物 临床常用的抗纤溶药物有氨甲环酸、 6-氨基己酸、 止血芳酸等。此类药物对口腔、 舌、 扁桃体、 咽喉部出血及拔牙引起的出血有效， 但对关节腔、 深部肌肉和内脏出血疗效较差，泌尿系统出血时严禁使用。避免与凝血酶原复合物合用。使用剂量： 6-氨基己酸50～100 mg/（kg·次），每8～12 h 1次；氨甲环酸10 mg/（kg·次），静脉注射或25 mg/（kg·次），口服；氨甲苯酸2～6 mg/kg， 每8 h 1次。也可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血时， 5%的氨甲环酸溶液10 mL含漱2 min，每日4 次，连用7 d。
2.1.2.4 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素对减轻肌肉水肿及对神经的压迫， 减轻关节肌肉出血所引起的局部炎性反应有一定效果。但疗程不宜长。
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