21世纪的RNA研究 |
美 国《科学》周刊分别于２００１年、２００２年初评出上一年度的世界十大科学突破，ＲＮＡ研究均位居第二：生命可能始于ＲＮＡ，而非ＤＮＡ；ＲＮＡ干扰在使 哺乳动物细胞的基因表达沉默和ＲＮＡ在调控方面的很多新发现超出了科学家原先的想象。国际上，ＲＮＡ研究正在受到人们前所未有的关注。 中、美、日、德、法、英六国 科学家和美国塞莱拉公司于２００１年２月１２日联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。经初步分析，人类基因组共有３万至３．５万个基因，蛋白质合成有关 的基因只占整个基因组的２％。由此产生一些问题：第一，如果一个基因仅编码一个蛋白质，这么少的蛋白质如何维持人体那么复杂而多变的生命现象？科学家估计 人体中蛋白质数远大于现在发现的基因数。第二，如果一个基因可以表达出多种蛋白质，生物又是如何做到这一点的？第三，余下的不编码蛋白质的９８％的基因组 有何功能？针对这些问题，ＲＮＡ研究和ＲＮＡ组学研究可以提供部分解答。 传统观念认为：三类最重要的 生物高分子化合物中，ＤＮＡ携带遗传信息，蛋白质是生物功能分子，而ＲＮＡ在这二者间起传递遗传信息的作用（即参与蛋白质的生物合成）。１９８０年代初， 美国科学家切赫（Ｔ． Ｃｅｃｈ）发现ＲＮＡ也可成为生物催化剂，他命名这种ＲＮＡ催化剂为核酶。在酶学领域，核酶的发现打破了多年来“酶的化学本质就是蛋白质”的传统观念。在 ＲＮＡ领域，这一发现对传统观念的冲击更大，它使人们认识到ＲＮＡ的生物功能远非“传递遗传信息”那么简单。此后，ＲＮＡ领域的新发现不断出现。 基因组研究中的“垃圾”可能 是ＲＮＡ基因。在基因组研究过程中，科学家发现了大量的不编码蛋白质的重复序列。它们一度被称为“垃圾”，而这种“垃圾”在越是高等的生物中含量却越多。 现在发现，这些“垃圾”中的一种，称为Ａｌｕ家族的序列，被认为是反式可移动元件，可调控邻近基因的表达。基因组中，蛋白质合成有关的基因只占整个基因组 的２％，而编码非蛋白质的各种ＲＮＡ基因占基因组的比例要大得多，可能要高一个数量级。由于发现ｍＲＮＡ的５′和３′非编码区也有调控功能，所以非编码 （蛋白质）的ＲＮＡ基因数很可能大于蛋白质基因数。 ＲＮＡ控制着蛋白质的生物合成 生物体内绝大多数的生物化学 反应均由酶（蛋白质）催化控制，因此，蛋白质的生物合成由谁催化，一直是人们关注的问题。核糖体是一由３～４种核糖体ＲＮＡ（ｒＲＮＡ）与几十种蛋白质组 成的核糖核蛋白体，是蛋白质生物合成的场所。多少年来，人们在努力寻催化蛋白质生物合成的关键——转肽酶。直到２０００年，核糖体大、小两个亚基均得到 了结晶，并获得了高分辨率的Ｘ射线衍射分析图谱。图谱分析表明，在肽键形成处２纳米的范围内，完全没有蛋白质的电子云存在。这说明肽键的形成不可能由蛋白 质催化，而只可能由ｒＲＮＡ催化。核糖体是核酶，这成了２０００年的世界第二大科学成就之一。 生命起源：ＲＮＡ世界 １９８１年度诺贝尔化学奖获 得者吉尔伯特（Ｗ． Ｇｉｌｂｅｒｔ）提出了“ＲＮＡ世界”的假说。它指的是“在生命起源的某个时期，生命体仅由一种高分子化合物ＲＮＡ组成。遗传信息的传递建立于ＲＮＡ的复 制，其复制机理与当今ＤＮＡ复制机理相似，作为生物催化剂的、由基因编码的蛋白质还不存在”。 ＲＮＡ由于其五碳糖２′位是 羟基，化学活泼性远大于ＤＮＡ，再加上其他原因，就特别容易发生突变，因此在携带遗传信息的能力方面，ＲＮＡ不如ＤＮＡ；ＲＮＡ又由于组成没有蛋白质复 杂，不可能形成如蛋白质那么多样的结构，因此在功能分子的作用方面，ＲＮＡ又不如蛋白质。但ＲＮＡ是唯一的既能携带遗传信息又可以是功能分子的生物高分子 化合物。因此，生命发生之初，很可能是在原始海洋深处的火山口边，高温、高压的条件下，在可作为催化剂的矿物质边富集了可能是雷电中合成的原始核苷酸。经 过亿万年的进化，形成了具有自我复制能力的ＲＮＡ。在人工条件下，这种进化的某些过程已被成功地模拟。原始的具有自我复制能力的ＲＮＡ，再在以后的亿万年 进化过程中，逐渐将其携带遗传信息的功能传给了ＤＮＡ，将其功能分子的功能传给了蛋白质。核糖体是核酶的发现大大支持了ＲＮＡ世界的假说。 ＲＮＡ的运动功能与调控功能 ＲＮＡ虽然只由４种核苷酸组 成，但核苷酸的修饰增加了ＲＮＡ结构的复杂性，为ＲＮＡ功能多样性提供了物质基础。一些ＲＮＡ如ｒＲＮＡ中，核苷酸的甲基化修饰和假尿嘧啶的生物合成，以 及ｒＲＮＡ的加工和细胞定位转运，均有一类核仁小分子ＲＮＡ(ｓｎｏＲＮＡ)参与。ｓｎｏＲＮＡ参与的ＲＮＡ修饰并不局限于ｒＲＮＡ一种，被修饰的ＲＮＡ 种类不断被发现。 ＲＮＡ具运动功能。中国旅美学者郭培宣发现：一种细菌病毒（噬菌体）装配依赖于ＲＮＡ的运动功能。 ＲＮＡ的调控功能是近年ＲＮＡ研究的主要突破。 男性第２３对染体是ＸＹ， 女性的第２３对染体是ＸＸ。如果女性两条Ｘ染体都能正常表达的话，女性Ｘ染体编码基因的表达量将是男性的两倍。事实上男性与女性Ｘ染体编码蛋白的 表达量是一致的。其原因是哺乳类动物细胞中有一Ｘｉｓｔ基因，它不编码蛋白质，但可被转录成ＲＮＡ，即Ｘｉｓｔ ＲＮＡ。Ｘｉｓｔ ＲＮＡ可通过一复杂的过程，与２条Ｘ染体中的一条结合，使其失活。 长征胜利的意义生命过程有时序性。如线虫生 长过程中有幼虫１期、幼虫２期、幼虫３／４期和成虫期四个不同的发育阶段。有一些不编码蛋白质的小ＲＮＡ（称为反义ＲＮＡ），如ｌｉｎ－４ ＲＮＡ、ｌｅｔ－７ ＲＮＡ等，前者控制幼虫１期到幼虫２期的过渡，后者控制幼虫３／４期到成虫期的过渡。 在细胞周期调控中，一种ｍｅｉＲＮＡ调控细胞从Ｇ１期进入Ｓ期。天然反义ＲＮＡ对ＤＮＡ复制、ＲＮＡ转录、蛋白质生物合成的调控的事例已越来越多。 染体ＤＮＡ的３′末端在端 粒酶的作用下，以端粒ＲＮＡ(一种小分子ＲＮＡ)为模板，合成一段ＤＮＡ——端粒。细胞分裂时，ＤＮＡ每复制一次，端粒ＤＮＡ会短一点，直到端粒全部消 失。此时细胞再也不能分裂，走向死亡。成人正常细胞没有端粒酶和端粒ＲＮＡ，而癌细胞含有端粒酶和端粒ＲＮＡ。所以，我们也可说是端粒ＲＮＡ，控制了细胞 的寿命和癌症的发生。 ＲＮＡ携带与调制遗传信息 在一些病毒中，是ＲＮＡ携带 遗传信息，而不是ＤＮＡ携带遗传信息。属于ＲＮＡ病毒的有烟草花叶病毒等侵染植物的病毒，鸡法氏囊病病毒等侵染动物的病毒。它们大多对农牧业生产有巨大的 危害。与艾滋病有关的ＨＩＶ病毒，以及严重危害人民健康的丙肝病毒等也是ＲＮＡ病毒。乙肝病毒虽是ＤＮＡ病毒，但在其生命周期中，需要经过一全长ＲＮＡ的 过程。 ＲＮＡ调制遗传信息。如酵 母、植物、动物等真核生物（细菌等不是真核生物）的基因有很多是断裂基因。即基因的初始转录物（ｍＲＮＡ前体）中，一段段的蛋白质编码区被居间序列分开。 只有居间序列被去除后，也即成熟了的ｍＲＮＡ，才能成为蛋白质生物合成的模板。这过程称为ＲＮＡ剪接。通过不同方式的ＲＮＡ剪接，一种基因可在不同的发育 分化阶段、在不同的生理病理条件或不同的细胞、组织中合成不同的蛋白质。果蝇的性别决定就是通过不同的剪接途径完成的。ＲＮＡ剪接在ＲＮＡ水平上调控基因 的开放和关闭，增加或减少遗传信息，使一种基因合成出多种蛋白质。 很多生物的ｍＲＮＡ在成熟过 程中，均需经ＲＮＡ编辑。一种ＲＮＡ编辑是以另一ＲＮＡ为模板来修饰ｍＲＮＡ前体的。通过编辑，可以给ｍＲＮＡ前体添加新的遗传信息。添加最多的实例中， 来自原始基因的遗传信息只占成熟ｍＲＮＡ的４５％，其余５５％的遗传信息来自其他ＲＮＡ。现在生物体内发现有８种不同的ＲＮＡ编辑方式。不同编辑方式，可 以在ＲＮＡ水平上调控基因的开放和关闭，增加或减少遗传信息，使一种基因合成出多种蛋白质，从而调控生物的不同发育分化阶段等。 在蛋白质生物合成过程中，除 了常规的合成规律外，还发现有４种被称为“再编码”的方式。通常情况下，ｍＲＮＡ编码区中的每三个核苷酸组成一个密码子，每个密码子可按一定的密码表翻译 成一个氨基酸，或用作翻译的起始和停止信号。这种情况下，编码区的每个核苷酸只能也必须被阅读一次。但在再编码过程中，有的核苷酸被跳过而没有被阅读，有 的核苷酸却被阅读了两次，有的密码子被用来翻译特殊的氨基酸。因此，经过再编码，一个基因可合成出多种蛋白质或改变遗传信息量。 从上可知，遗传信息从ＤＮＡ到蛋白质的过程中，ＲＮＡ并非只是起简单的传递遗传信息作用，ＲＮＡ通过各种剪接、编辑和再编码等方式，调控基因表达的方向，调制遗传信息。 ＲＮＡ与疾病关系及ＲＮＡ研究的应用 很多ＲＮＡ的突变或异常可以 引起疾病，如红斑狼疮、重症肌无力、某些ＩＩ型糖尿病、某些帕金森病、某些老年性痴呆等均由某些ＲＮＡ异常引起。必须指出，ＲＮＡ研究相对落后，然而随研 究的发展，将会发现更多的由ＲＮＡ引起的疾病。一些ＲＮＡ突变常造成蛋白质合成障碍或蛋白质合成错误率的增加，因此，一种ＲＮＡ突变，常可因其发生部位如 组织细胞的不同，影响到不同的蛋白质，而引起不同的疾病。不同ＲＮＡ的突变又可能因为发生在同一种细胞或组织中，而引起同一种疾病。也可因引起一系列蛋白 质合成的错误，而表现为综合征。这种特性增加了这类ＲＮＡ疾病的研究难度。 ＲＮＡ异常致病研究有助于了解疾病发生机理，为疾病到合适的途径。 ＲＮＡ可应用于制药、基因工 程等。１９９０年代初，核酶的应用研究迅猛发展，现已有多种核酶药物进入ＩＩ期临床研究。从１９９０年代初开始，由反义ＲＮＡ发展而来的反义寡脱氧核苷酸 类药物（包括三链形成寡脱氧核苷酸）同样发展迅猛。１９９８年第一种反义核酸药物在美国获得ＦＤＡ批准正式进入临床应用。现进入各期临床研究的反义核酸药 物有数十种。近年来，通过体外筛选技术，发展核酸类抗体药物的工作也很热门。因为它具有蛋白质抗体的优点，而且没有蛋白质类抗体的人源化问题和在人源化途 径中滴度下降的问题。ＲＮＡ干扰的应用研究也迅速展开，已有多个这方面的专利出现。ＲＮＡ还有ＲＮＡ水平的扩增、ｔＲＮＡ介导的基因工程等应用。 ＲＮＡ组学的提出 基因组的研究最终可以提供给 人们全套的ＤＮＡ序列，从中可以检出所有的蛋白质基因。由于每个细胞都有全套的遗传信息，但在不同的生长发育阶段、不同的组织或不同的生理病理情况下，表 达的蛋白质谱是不一样的。因此１９９５年提出了蛋白质组学以研究蛋白质在不同时空情况下的表达及其生物学意义。由于ＤＮＡ与蛋白质的不完全对应 性，１９９７年又有人提出了转录组（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ）计划，主要研究蛋白质基因转录的时空关系及其生物学意义。但是如上所述，ＲＮＡ的生物功 能远远超出了作为遗传信息传递中介的ｍＲＮＡ的功能范围，所以研究所有上述各种ＲＮＡ在内的所有ＲＮＡ的时空表达情况及其生物学意义，将在全面破解生命奥 秘过程中发挥重要作用。 中外科学家都注意到了以此为 研究对象的ＲＮＡ组问题。我国科学家在１９９８年１２月第１０９次香山科学会议、２０００年１月第１１次东方科技论坛和２０００年３月国家重点基础研究计 划(９７３项目)评审会上，提到了“开展功能ＲＮＡ组研究”的问题。国外在２０００年底提出了ＲＮＡ组学（ＲＮｏｍｉｃｓ）。ＲＮＡ组学研究将会在探索生 命奥秘中和促进生物技术产业中，作出巨大贡献。如果说基因组学正全力构筑生命科学基石的话，那么ＲＮＡ组学和蛋白质组学、生物信息学等都是它不可缺少的同 盟军。 |
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