全国党校工作会议【综述】脂肪组织巨噬细胞：免疫肥胖的新靶点？ 文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2017,33(03): 236-241
作者：刘冰雯 向宇飞 周智广
摘要
自发现肥胖动物模型的脂肪组织存在巨噬细胞浸润后，巨噬细胞便成为肥胖免疫学病因机制的研究热点。本文总结了近年来对脂肪组织巨噬细胞变化和作用的研究成果，包括对脂肪组织巨噬细胞表型的新认识、M2型巨噬细胞可能具有诱导米脂肪的作用等，旨在为肥胖的免疫提供新靶点。 一、引言
巨噬细胞广泛分布于人体多个组织器官，它能识别外来病原体，在固有免疫、炎症反应中发挥重要作用。1993年Hotamisligil等发现肥胖动物模型脂肪组织的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)分泌增加，首次将肥胖与炎症相联系，直到2003年Xu等和Weisbe
rg等发现肥胖动物模型的脂肪组织存在大量巨噬细胞浸润，从此开启了脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages, ATM)与肥胖相关性的研究。大量研究提示巨噬细胞是脂肪组织最主要的炎症细胞，在肥胖引起的胰岛素抵抗中起到关键性作用。据统计，世界上肥胖人数超过10亿，肥胖日益成为全球关注焦点，而肥胖发生过程中巨噬细胞的病理生理作用还未完全阐明。本文总结了近年来对ATM在肥胖中的免疫学致病机制的研究，并阐述ATM与胰岛素抵抗之间的密切关系，旨在为肥胖的免疫学提供新靶点。
二、肥胖与ATM浸润
肥胖患者或动物模型的白脂肪组织中存在巨噬细胞浸润。Xu等[3]首先发现ob/ob小鼠、db/db小鼠或高脂饮食诱导(high fat diet，HFD)肥胖小鼠白脂肪组织的巨噬细胞相关基因表达水平升高，脂肪组织免疫组化进一步提示F4/80＋细胞(小鼠巨噬细胞标记物)占脂肪组织的比例明显升高(肥胖小鼠ATM和正常对照小鼠的比例分别为41%±4%与12%±2%, P<0.005)，并与脂肪细胞平均横截面积正相关[4]。本研究组亦发现高脂饮食小鼠附睾旁脂肪的巨噬细胞比例升高，且巨噬细胞比例随高脂饮食的时间延长而增加[6]。肥胖患者多个部位的脂肪组织也发现该现象，且内脏脂肪比皮下脂肪组织中的巨噬细胞浸润更为 严重，前者与体重指数或腰围的相关性显著高于后者，提示内脏脂肪和肥胖的关系更为密切[7]。
三、ATM增加的途径
正常小鼠和人的脂肪组织中的巨噬细胞称为组织固有巨噬细胞(resident macrophage)，为分散于脂肪组织的小圆形细胞，参与维持脂肪组织的稳态[1,4]。肥胖发生时，ATM的数量剧增[4]。了解ATM的来源对以ATM为靶向的药物研发至关重要。根据近年研究，ATM增加的途径如下。
1．ATM的募集：
急性感染的组织同样存在巨噬细胞浸润，一般认为炎症发生时，粒细胞集落刺激因子和趋化因子刺激骨髓紧急造血，释放大量中性粒细胞和单核细胞入外周循环，组织局部的趋化因子吸引外周循环中经典的Ly6Chi单核细胞穿过血管内皮，迁入组织，分化为巨噬细胞和树突状细胞，造成局部巨噬细胞浸润，该过程称为巨噬细胞的募集[1]。
肥胖时ATM浸润的机制与之类似。肥胖动物模型和患者存在骨髓增生和外周单核细胞增加。有研究发现ob/ob小鼠骨髓造血细胞明显增生，伴外周单核细胞数升高，肥胖患者也发现类似现象，而减重手术能降低患者外周单核细胞的数量和百分比，这提示脂肪组织可能可进一步影响骨髓及外周单核细胞数量[8,9]。此外，小鼠异体骨髓移植实验证明肥胖小鼠85%的ATM来源于骨髓[4]。Oh等[10]swot分析矩阵将标记PHK26荧光染料的单核细胞注入肥胖小鼠外周循环后，肥胖小鼠脂肪组织内出现PHK26＋细胞，且其比例高于对照组，进一步证实ATM由外周循环迁入组织。ATM数量受趋化因子的影响，多个研究发现肥胖患者和小鼠脂肪组织的趋化因子增加。趋化因子对脂肪细胞募集巨噬细胞有关键作用。多数学者认为脂肪组织趋化因子增加是ATM浸润的始发事件之一，营养过剩导致脂肪细胞增生和过度膨胀，造成局部缺氧和内质网应激，刺激脂肪细胞分泌趋化因子，募集单核细胞至脂肪组织，导致巨噬细胞浸润。聚集的ATM本身也表达趋化因子，形成恶性循环金华实验教育集团[11]抓住幸福不撒手。下面将重点论述几种趋化因子。
单核细胞趋化因子(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)及其受体CCR2(CC chemokine receptor 2)是研究最多的趋化因子及受体。本研究组实验发现肥胖小鼠附睾脂
肪组织MCP-1的表达较正常组上调约7倍，肥胖患者也发现类似现象[7,12]。基因敲除或过表达实验提示MCP-1和CCR2显著影响ATM的浸润和胰岛素抵抗[13,14]。动物实验发现肥胖小鼠脂肪组织的趋化因子CXC受体3(chemokine C-X-C motif receptor 3, CXCR3)、趋化因子CXC受体12(chemokine C-X-C motif ligand 12, CXCL12)、CC趋化因子受体5(CC chemokine receptor 5, CCR5)基因表达水平上调，敲除CXCR3、CCR5或阻断CXCL12配体趋化因子CXC受体4(C-X-C motif chemokine receptor 4, CXCR4)肥胖小鼠的ATM含量均明显下降，伴糖耐量或胰岛素敏感恢复，提示多个趋化因子参与ATM浸润[15,16,17]。
全桥整流
趋化能力并非仅限于趋化因子及趋化因子受体系统，有研究发现class 3 semaphorin E (Sema 3E)和其受体plexin D1也对ATM募集起重要作用，它是一种胚胎神经和心血管系统发育的神经导向分子，在HFD肥胖小鼠的脂肪组织Sema3E-plexinD1通路表达上调[18]。
以上种种证据均提示，骨髓来源的单核细胞在趋化因子的作用下迁入脂肪组织，造成ATM浸润。除了影响脂肪组织局部趋化因子的大量表达外，聚集的ATM本身也足以进一步诱导骨髓增生[8]。有研究报道将肥胖小鼠的内脏脂肪移植到正常小鼠可诱导后者出现单核细胞增多症。研究发现ATM表达的S100A8/A9蛋白可能参与该过程，该蛋白可激活Toll样受体4(
Toll-like receptor 4, TLR4)-髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)信号通路和NOD样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-leucine-rich repeats containing pyrin domain 3, NLRP3)炎性体，从而促进ATM分泌白细胞介素(IL)-1β至外周循环，刺激骨髓增生，造成恶性循环[8]。
2．ATM的增殖：
Amano等[19]给ob/ob小鼠注射氯膦酸二钠脂质体，以消除80%以上的外周单核细胞，却发现ATM数量并未下降，说明ATM的数量维持并不仅依赖于外周单核细胞。肥胖患者和动物模型也存在ATM增殖活跃。Ki67是一种在细胞周期活跃时表达的蛋白，ob/ob小鼠内脏脂肪组织Ki67＋巨噬细胞的比例比对照组高4倍，肥胖患者皮下脂肪组织的Ki67的基因表达约为正常对照组的2.5倍，并主要围绕在坏死的脂肪组织周围[19,20]吹填工程。外周单核细胞的募集可能在肥胖初期、巨噬细胞数量剧增时起主要作用，当募集外周单核细胞不足以满足局部ATM数量时，原位增殖是维持ATM数量的重要方式。
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