刘娜
中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所，北京102206
基金项目：世界卫生组织项目（WH02019/901646-0)
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4092.2021.02.001
A组轮状病毒（rotavirus,RV)是导致5岁以下儿童 重症脱水性胃肠炎的最主要病原，所有5岁以下儿童至少 感染一次轮状病毒m，其中50%的儿童会因RV感染而发 生胃肠炎m。无RV疫苗干预的情况下，5岁以下儿童重症 腹泻中40%由RV感染引起，发达国家与发展中国家RV 的检出率相似。RV每年导致全球5岁以下儿童死亡18.5万，死亡主要发生在非洲、南亚和东南亚地区|3]。 1轮状病毒病原学和临床特征
RV属于呼肠孤病毒科轮状病毒属，无包膜，直径 lOOnm，为分节段双链RNA病毒|41，1丨个片段编码6个 结构蛋白（VP1~VP4、VP6和VP7)和6个非结构蛋白(NSP1-NSP6 )w。根据VP6的抗原性分为A~J 10个组, 其中A、B、C及H组可感染人类，5岁以下儿童对A组 RV普遍易感，所致胃肠炎症状重，最受关注'
VP4和 VP7为主要的中和抗原表位，决定了 RV不同的G(VP7) 血清型和P(VP4)血清型。目前有27种G型、37种P 型，全球最主要流行的毒株为：G1P[8】、G2P[4]、G3P[8]、G9P[8]和G12P[8]，占所有流行毒株的90%141。
RV感染主要引起胃肠道症状，某些病人也有肠道外 的表现（惊厥、肺炎、肝炎、心肌炎、I型糖尿病等）。胃肠炎症状可以从轻度到中重度，主要表现为腹泻、呕吐，1/3的患儿伴有发热（体温& 38.3丈）。通常症状较其他 病原重，易导致脱水及水电解质平衡紊乱，如不及时纠正 易导致死亡。呕吐和发热持续2~3d，腹泻持续3~5d，在 免疫抑制病人中，症状持续时间更长|61。
2轮状病毒流行特征
R V潜伏期1~3d|71，轮状病毒胃肠炎（rotavirus gastroenteritis,RVGE)患者及隐性感染者均为传染源，主 要通过粪-口途径传播，也可通过呼吸道传播|81。5岁以 下儿童易感，特别是2岁以下儿童感染后容易发展为重症。成人也可感染，但感染后症状轻RV感染剂量低，< 100个病毒粒子即可感染w。病人出现症状的第1~3天为排毒高峰，初次感染的病人每克粪便中可排出1〇12个病 毒粒子叫。
2016年全球超过2.58亿的5岁以下儿童感染RV，感染率为0.42例/人年；RVGE发病率为29.4/1000人年。1990—2016年间，5岁以下儿童RV死亡率下降48.2%【|21。WHO估计我国5岁以下儿童RV的死亡数从2000年的1.76 万例/年，下降到2013年的3 19丨例/年™。
4~23月龄是RV重症腹泻的高风险时期，会因KV感 染反复发生腹泻，墨西哥从出生到2岁的出生队列研究显 示，42%的儿童会经历2~3次RV感染。但是随着感染次 数的增加，疾病症状减轻"4]。
我国5岁以下RVGE住院病例中，3月龄以下占5%,
6月龄以下占15%，1岁以下占50%1151。RVGE全年均可发生，但具有明显的季节性流行趋势，秋冬季为流行的高发季节，为每年10月到次年2月||51，流行最高峰，5岁以下腹泻住 院儿童中RV的检出率为60%~70%||5]。
国际上主要的6种RV流行毒株，除G12P[8]外，均 为我国的主要流行毒株，2000年以前主要流行G1P[8]型，2000—2011年为G3P[8]型，2012年至今为G9P[8]型，占所有流行毒株的80%"51。
3轮状病毒疫苗及其效果
目前最有效的预防RVGE手段为轮状病毒疫苗。全球 上市使用的轮状病毒疫苗有6种，其中RV1(GSK，单价 轮状病毒疫苗，G1P[8])和RV5(默沙东，5价轮状病毒疫苗，G1~G4&P(8])使用最广泛M61。轮状病毒疫苗可在全球每年预防8万〜9万RV感染相关的死亡|171。目前两种轮状 病毒疫苗在我国上市，RV5以及我国兰州所的羊源单价苗 (Lanzhou lamb rotavirus vaccine,LLR,G10P[15])。RV5 为3剂次，接种程序：6~12周龄服用首剂，32周龄免疫3 剂次，剂次之间间隔4〜10周[|81。LLR 接种程序：2月龄~3岁，每年接种一剂ra。RV5于2006年国际上市，目前已在124 个国家使用，我国于2018年上市。LLR于2001年在我国 上市，仅在我国使用％1。轮状病毒疫苗目前在我国属于自 愿自费接种的非免疫规划疫苗。
RV5上市前III期临床试验显示，在发达国家对重症 RVGE保护效力在接种后第1年、第2年分别为98%( 95%«88.3%~100% )和 88% (95%C7: 49%〜99%) |20|；在接种后 的第丨年、第2年及第3年可降低因RVGE 的住院及急诊
比例为：94% (95%C7: 90.0%~96.5%) ,94.7% (95%C7: 90.7%~97.2%)及 85.9%(95%C/:51.6%~97_2%)1201。在经济 水平欠佳的非洲三国和亚洲两国的丨丨丨期临床试验显示，接种后第1年对于重症RVGE的保护效力分别为：64% (95%C7: 51.6%~97.2%)和51%(95%C7: 13%~73%)1211。RV5我国II丨期临床试验显示对重症RVGE的保护效力为78.9%(95%C7: 59.丨％~90.1%)，对G9型引起的重症 RVGE 的保护效力为88.3% (95%C7: 67.丨％~97.0% ) |22丨。上市后研究显示，在美国RV5对中重度RVGE的保护效果 为83%~92%，持续保护到儿童4岁，保护效果未见明显降 低 123-24丨。
LLR的IH期临床资料未发表，上市后研究显示，服 用一剂次及以上，对于RV中重度胃肠炎的保护效果为55%~74%|25_271，对于G3型、G9型RVGE的保护效果分别为 50%(95%C7: 8%~57%)及 40%(95%C7: 7.8%~59% )|28"291。
轮状病毒疫苗的接种不仅可以预防RVGE，也可预防 肠道外症状：接种轮状病毒疫苗的儿童发生惊厥而住院的 风险降低18%~21%1301，甚至在轮状病毒疫苗接种率较低的 地区也可以观察到类似变化。最近在美国、澳大利亚及以 列的研究显示，轮状病毒疫苗的接种降低儿童I型糖尿 病的发病率|301。
在将轮状病毒疫苗纳人国家免疫规划的国家可见体免疫效应，在未接种轮状病毒疫苗的2~5岁的儿童中，RVGE住院数下降 29%~72%131-321。
4 R V疫苗不良反应
首个轮状病毒疫苗（Rolashield)在美国上市后即纳入 国家免疫规划，使用8个月后，发现Rotashield接种可增 加肠套叠的风险|331，尤其是在首剂接种后的一周之内风险 最高，为每接种一万名儿童增加一例肠套叠病例，接种风 险随着首剂接种年龄的推迟而增加1M|。RV1及RV5在III 期临床试验中，未见接种可增加肠套叠的风险|3W61，但上 市后研究显示，RV1与RV5的接种可以增加肠套叠的发病 风险，每接种10万个儿童增加1~2个肠套叠的病例|3M81，风险收益评估显示，轮状病毒疫苗的接种后预防的RV导 致的重症及死亡远高于肠套叠的风险|391。
RV1和RV5的III期临床试验显示，疫苗组接种后一 般反应如发热、腹痛、腹泻等发生率与安慰剂组无差异。轮状病毒疫苗表现出良好的耐受性m'401。
5疫苗使用中的问题
新药开发
目前我国没有针对于轮状病毒疫苗的使用技术指南，已发表的3个专家共识仅供参考M"431；轮状病毒疫苗接种 的禁忌症及注意事项主要参照疫苗说明书|18_191。在实际接 种过程中有两个最突出的问题：特殊健康状况儿童接种及 同时接种。各种特殊健康状况的儿童，需要在评估接种的 风险和收益后提供是否接种的建议，权威指南仅对轮状病 毒疫苗的接种禁忌症及接种的注意事项给出原则性的建议，另外，RV5需在8月龄前接种三剂次，加之我国6月龄以 内需接种疫苗的种类多，不可避免会遇到轮状病毒疫苗与 其他疫苗的同时接种问题。可参照《非免疫规划疫苗使用 指导原则》中同时接种的原则，具体为按照疫苗使用技术 指南和接种方案执行，若灭活疫苗和口服减毒活疫苗，如 果与其他种类疫苗（包括减毒活疫苗和灭活疫苗）未同时 接种，对接种间隔不作限制|441。RV5在我国111期临床试 验中，与口服脊灰疫苗及百白破疫苗同时接种，安全性与 免疫原性良好|451。WHO建议RV5可与儿童常规使用的疫 苗同时接种，包括：口服脊灰疫苗、灭活脊灰疫苗、B型 流感嗜血杆菌疫苗、百白破疫苗、乙肝疫苗、肺炎球菌疫 苗丨'
6需要坚持和加强的工作
6.1持续开展轮状病毒监测
我国病毒性腹泻监测网络是以医院为基础的哨点监测 网络，覆盖我国20个省28家哨点医院，主要针对
5岁以 下腹泻住院儿童进行以R V为主的监测，以了解我国RV 的疾病负担、流行特征及主要毒株，2006年至今已运行15 年，RV的检出率由2006年的40%降低到目前的30%，且 流行毒株由2006—2011年以G3P[8]型为主，2012—2019 年转变为以G9P[8]型为主||51。
在轮状病毒疫苗使用之前，监测可评估疾病负担，为 政策制定提供依据，并可了解主要流行毒株及发病年龄特 征，为疫苗的研发和使用提供参考。在轮状病毒疫苗使用 之后，可评估疫苗的保护效果及疫苗的影响，疫苗对于主 要流行株的影响有无变化，为及时调整轮状病毒疫苗使用 策略提供科学依据。
6.2建立轮状病毒疫苗副反应监测系统
轮状病毒疫苗上市后应建立肠套叠监测系统，追踪疫 苗接种相关肠套叠发生情况，及时调整接种策略；并且在 持续监测中，对轮状病毒疫苗与肠套叠相关性的原因进行 研究。
6.3推动新疫苗的研发
减毒活疫苗接种会引起比例很低但严重的副反应肠套叠；另外，疫苗毒株在环境中持续存在，在免疫功能低 下的人中可能导致疫苗株引起的RVGE增加；也存在 疫苗株毒力增加导致正常儿童感染的可能性。为克服减毒 活疫苗的不利方面，应加强其他种类疫苗的研发。目前 国际上主要开发的非复制
疫苗包括：灭活疫苗、亚单位 疫苗、病毒样颗粒疫苗、VP6与诺如病毒的联合疫苗或者 VP8*mRNA疫苗。我国昆明所研发的轮状病毒灭活疫苗，目前已进人临床试验阶段|4\与灭活脊灰疫苗逐步代替口服脊灰疫苗情况相似，未来轮状病毒非复制疫苗替代减毒 活疫苗是大势所趋。
我国目前在研的进人临床试验的疫苗包括：人-羊重配三价苗（G1-G3) |481、人-牛重配6价苗（G1〜04,
G8, G9)、灭活苗（G1P[8])，有望在不久的将来在我国 上市使用。
6.4增加疫苗可及性，警惕疫苗接种犹豫
2019年WHO将疫苗犹豫定义为全球健康的十大挑战 之一 |4\疫苗犹豫的原因包括：对疫苗安全性、有效性和 质量的担忧，医务工作者和接种人员的不当接种建议，以及疫苗价格的影响等|M|。现在国际上反疫苗组织活动猖獗，疫苗犹豫日趋严重。轮状病毒疫苗在我国还属于自愿自费 接种的非免疫规划疫苗，出现疫苗犹豫的可能性较大，因此，政府和专业人员应正确传递预防接种信息，从而坚定大众 对疫苗接种的信心。对大众及医务人员、接种人员正确普 及轮状病毒及疫苗相关知识，从而使易感人尽量接种疫 苗。
7总结
地震烈度
肠道传染病的综合防控措施，如：改善卫生环境、改 水改厕、手卫生及饮食卫生对于预防RVGE有一定作用，但目前最公认的最有效防控RVGE的方式为接种轮状病毒 疫苗。WHO在2009年建议所有成员国将轮状病毒疫苗纳 人国家免疫规划1u|。
我国健康中国2030的目标之一是降低5岁以下儿童 的死亡率，由2015年的10.7%c下降到6.0%1511。而导致5 岁以下儿童的死因主要为肺炎与腹泻|31, 5岁以下儿童所 有腹泻死亡中轮状病毒导致的占30%，因此，防控重症 RVGE，对于降低我国5岁以下儿童死亡率至关重要，而轮 状病毒疫苗是防止轮状病毒导致死亡的最有效手段，因此，提高轮状病毒疫苗的接种率，尤其应在合适时机将轮状病 毒疫苗纳人国家免疫规划，尽快出台可指导疫苗接种的相 关指南。任何疫苗的保护效果并非100%，对于RVGE患 者的及时规范的也至关重要。我国已发布多个RVGE 诊疗专家共识，可参考施治。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
志谢感谢高志勇博士对此文的建议及修改
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(收稿日期：2021-02-04)
(本文编辑：田祎）
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