工艺与设备
2018·02
113
Chenmical Intermediate
当代化工研究
普瑞巴林为美国Warner-lambert公司研发的新一代γ-氨基丁酸（γ-GABA）受体激动剂，主要用于外周神经痛以及辅助性局限性部分癫痫发作。其结构如Figure1所示。
CH 3
H 3C
CH 2NH 2
COOH
Figure1迄今为止，合成普瑞巴林的路线大多都是化学合成法，通过拆分剂对外消旋体进行拆分，这种合成方法产率低，且需要比较苛刻的化学反应条件，不适合工业性生产，而生物催化具有较高的立体选择性，且溶剂为水，减轻环境污染。我们在已知文献的基础上，对普瑞巴林的路线进行改进，其 路线如下：
1.实验部分
(1)试剂
（1-氰基-3-甲基丁基）丙二酸二乙酯，由东北制药集团东瑞公司生产。脂肪酶，由诺维信公司生产。其它试剂均由天津博迪化工股份有限公司生产。
(2)仪器
HPLC用Waters 2695-12489 UV-VIS检测器测定，IR用NICOLET iS10傅里叶变换红外光谱仪测定，质谱用XevoTQMS
质谱仪测定，熔点采用经校准的天大天发YET-3熔点仪。
(3)实验步骤
①3-氰基-5-甲基-己酸乙酯的制备
将(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯160g（0.627mol）, NaCl 42g(0.718mol)，水21.6g，二甲基亚砜476g加入1L三颈 瓶中，搅拌加热至180℃，保温8h。反应结束，待反应液冷却，加入1.5L水和乙酸乙酯500mlx2萃取，收集有机溶剂，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕油状物。减压蒸馏从110℃开始收集馏分，得到浅黄油状物93.2g。
②S-3-氰基-5-甲基-己酸钠的制备
将醋酸钙1.5g，纯化水11ml，脂肪酶TL100L4.3g，加入3-氰基-5-甲基-己酸乙酯50g，室温搅拌，滴加30%氢氧化钠水溶液，Ph调至9，始终保持Ph为8左右。HPLC监测，24h结束反应。反应液中加入500ml乙酸乙酯，分层萃取，有机层回收浓缩外消旋化为3-氰基-5-甲基-己酸乙酯，水层直接进行下一步。
什么是gsp
③普瑞巴林的制备
将上一步的水溶液放入反应釜中，加入雷尼镍8g，通入氢气，升温至38℃，体系压力为10MPa，保温5h。开启反应釜，将反应液移至烧杯中，过滤掉雷尼镍。将过滤液转移至滴液漏斗中，另准备一个250ml茄型瓶加入38.8g，加热至50℃，滴加过滤液，滴毕，继续在此温度保温1h。自然冷却至室温，将反应瓶移至-5℃冷肼中。析晶，过滤，得到白固体17.5g。纯度为99.6%，ee值99.80%，总收率为70%。m.p.196.1～197.0℃，ESI-MS，m/z=160.00[M+H]+， IR，2956.0、2602.71、2210.19、1645.05、1549.78、 1470.46、1429.51、1388.49、1367.49、1334.16、1278.79、 1213.98、1196.30、1173.51、1162.05、1133.18、1102.48、
一种制备普瑞巴林的新方法
＊阎欢1 张帆1 赵彭年2 赵会1 白洁1
（1.东北制药集团股份有限公司 辽宁 1100272.沈阳化工研究院有限公司 辽宁 110021）
摘要：以(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯为起始原料经过脱羧、酶反应水解拆分，氢化生成普瑞巴林，该方法工艺操作简单，成本
低，用酶反应进行水解拆分，条件简单，反应在水相中进行，减少了有机溶剂的使用，降低生产成本，减轻生态污染，在发展绿化学方面有很大进展。
关键词：普瑞巴林；酶反应；脱羧
中图分类号：R 文献标识码：A
A New Method for Preparing Pregabalin
Yan Huan 1, Zhang Fan 1, Zhao Pengnian 2, Zhao Hui 1,Bai Jie 1(1.Northeast Pharmaceutical Group CO., LTD., Liaoning ,1100272.Shenyang Chemical Research Institute CO.,LTD.,Liaoning ,110021)
Abstract ：Pregabalinis obtained via diethyl (1-cyano-3-methylbutyl)malonate as the starting material through decarboxylation, enzymatic
北漂族
hydrolysis, hydrogenation 。the process is simple, low cost.The reaction is resolved by enzyme hydrolysis,and the conditions are simple 。The reaction is carried out in the aqueous phase, and the use of organic solvents is reduced 。 The production costs and the ecological pollution are reduced. There is great progress in the development of green chemistry.
Key words ：Pregabalin ；enzymatic reactions ；decarboxylation
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当代化工研究
＊张宏伟
（洛阳石化工程设计有限公司 河南 471000）
摘要：本文作者参与中石化洛阳分公司油气车间液化烃球罐整改项目，项目涉及内容包括工艺及自控流程更新，球罐安全阀组设置更新
全能住宅改造王2011等。因该罐区在上世纪90年代建成，距今已有20多年，流程已与现有规范要求有很大变化，笔者整理该篇文章做简要总结。关键词：液化烃；设计压力；设计温度；球罐；罐区
中图分类号：T 文献标识码：A
Storage and Transportation Design of Liquefied Hydrocarbon Spherical Tank
Zhang Hongwei
(Luoyang Petrochemical Engineering Design CO., LTD., He'nan, 471000)
Abstract ：The author of this paper was involved in the rectification project of liquefied hydrocarbon spherical tank in the oil and gas workshop
of Sinopec Luoyang branch. The project involves the updating of process and automatic control process, and the update of the safety valve set of spherical tank. Since the tank farm was built in the 1990s, and it has been more than 20 years ago, the process has changed greatly with the requirements of the existing specifications, so the author makes a brief summary of this article.
Key words ：hydrocarbon melting ；design pressure ；design temperature ；spherical tank ；tank farm
公明党1.背景介绍
中石化洛阳分公司液化烃球形罐区建成约在1995年前后，当时实属先进水平，根据现有技术的不断发
展及新规范的要求，当年所建罐区远传压力表引线及安全阀组布置存在很大安全隐患。生产车间委托笔者所在单位（洛阳石化工程设计有限公司）对该项目进行安全整改设计工作。在设计过程中查阅资料及现行规范结合生产实际对液化烃球形储罐安全设计进行了总结。
2.液化烃的简介洛阳石化11#罐区储存介质是液化烃，该介质是指在15℃ 时饱和蒸气压大于0.1MPa表压的烃类混合液体以及其他形态参数类似的液体，液化天然气除外。
3.液化烃储存
钙离子拮抗剂
就目前来讲，液化烃的储存方式有：地上储存、地下储存两种方式。通常液化烃选用地上钢罐储存的方法，本文中的液化烃球罐选用的是地上常温压力球罐储存方式。
4.液化烃罐区布置
液化石油气罐区，因储存大量易燃、易爆物料，对企
业安全生产、工作人员的生命安全以及自然环境构成极大
威胁。按照现正在执行的《石油化工企业设计防火规范》
上接第113页
下转第115页
1061.13、1019.20.982.72、956.90、931.90、898.38、 859.66、822.40、701.19、598.70、550.72cm -1
处具有吸收峰。2.结果与讨论
(1)在已知的文献中，以（1-氰基-3-甲基丁基）丙二酸二乙酯为酶的底物，水解，加热脱羧，氢化。先水解后加热脱羧会使氰基的消旋升高，乳化分离困难，酶的去除不彻底。本文是将（1-氰基-3-甲基丁基）丙二酸二乙酯先加热脱羧，然后在酶水解拆分，酶的底物越靠后，消旋的概率越低，分离效果好。
(2)考察了Ph值对酶水解拆分的影响
Ph值/时间/转化率
8h 16h 24h 720%38%57%825%45%76%9
30%
56%
89%
Figure2 Ph值对酶水解拆分的影响
本文描述的普瑞巴林制备方法以(1-氰基-3-甲基丁基)
丙二酸二乙酯为起始原料经过脱羧、酶反应水解拆分，氢化
合成普瑞巴林，该方法生产成本低，产率高，环境污染小，适合产业化生产。•【参考文献】
[1]应义，崔虓，张慧.抗癫痫药物研究现状与新进展[J].中国药业.2012(20）.
[2]S.胡、C .A .马丁尼兹.普瑞巴林和相关化合物的制备CN2010105812 76.5.
[3]Carlos A.Martinez.Development of a chemoenzymatic Manufaturing P rocess for Pregabalin. Organic Process Research & Development 2008,12,392-398.
•【作者简介】
阎欢(1985-)，女，东北制药集团股份有限公司研究院；研究方向：药品研发。
黄高宝
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