田彪，宾文凯△，谢娟
（湖南省衡阳市南华大学附属南华医院急诊科，湖南衡阳421002）
［摘要］蛇毒中富含多种对人体疾病有利的蛋白质及相关活性物质。本文介绍了目前蛇毒中对心肌梗死的一些有效成分，分析了去整合素、蛇毒生长因子、尖吻蝮蛇毒血浆蛋白C激活物PCA、蛇毒去纤溶酶、库尼茨型缓蚀剂、血栓素2（Lebetm2）等物质从不同角度对心肌梗死的作用，以及蛇毒对心肌梗死的诊断及取得的一些成果，旨在明确蛇毒对心肌梗死有效成分的作用机制，为心肌梗死的提供新的研究方向。 ［关键词］蛇毒；心肌梗死；去整合素；蛇毒生长因子；尖吻蝮蛇毒血浆蛋白C激活物PCA；蛇毒去纤溶酶；库尼茨型抑制剂；血栓素2
［中图分类号］R996.3［文献标识码］A［文章编号］1051-5639（2525）54-5419-55
doi:19,3969/j.imn.m-5639.2526.24,254
ResevrcU prugress oO snake venom effective cumponevh io trevtmenh oO myocund-al infarction
TIAN Biao,BIN Wee-ba—,XIE Juan(Emeraenca depaWment of Naudua CiliateV hosyital,Naudua universim?Hengyapv Cih,Hunan Province,421002,Chma)
[Abstruci]Snake venom is rich in many kinds of pwmi2s and relate)active suUsmuces that are beneficiai te the humau boPy in the treatment of diseases.This papev introhuces the seanc venom in the twatment of myocardiai infarction in some active mgwVienm,analyze)te integrin,erowth factor of venom,plasma protein C activatiox PCA of Ageistrohox acatus venom,venomous fibW2olytiv enzyme, Kunitr type corwsiox inhibitor,thromboxaue5(Le)etin2)such as suUsm2ces,eaect ox the twatment of myocardiai infawtiox from different anales-and some achievements of the spahe venom ox the diap2osis and twatnient of myocardiai itawtiox,te cleac the mechanism of actiox of snake venom active inareVients of myocardiai itawtiox,offew a new research diwetiox for the twatment of myocardiai in-fawtiox.
[Key worUt]Snake venom；Myocardiai itawtiox；DeinteaWn；Snake venom erowth factor；PCA of Ageistrohox achtus venom；Snake venom defiOrinolytic enzyme；Kuuitr type indifitor；Thromboxane5
蛇毒是由蛋白酶和蛋白酶抑制剂等生物活性成分组成的混合物［17］，在蛇毒中的蛋白酶抑制剂是激
肽释放酶、纤溶酶和胰蛋白酶的有效抑制剂4］。心肌梗死是目前世界范围内死亡率最高的疾病之一，其机制是冠状动脉引起急性、持续性缺血缺氧导致的心肌坏死，病理生理基础包括内皮细胞损伤、胶原暴露、促使活化血小板黏附到受损血管并形成冠状动脉闭塞而导致心肌缺血和梗死形成4］。目前，较为有效的是使用冠状动脉支架植入术（PCI），但再灌注也会导致心肌损伤4］，同时PC）植入术后也有再次发生血栓的风险，因此寻能够预防缺血再灌注（IR）损伤、抗血栓、抗血小板聚集的新药物就显得尤为重要。蛇毒中富含多种蛋白质及相关活性物质，能促进血管再通，提高血流灌注，用于ST段抬高性心肌梗死的疗效较好47。本文就蛇毒中对心肌梗死的有效成分作一综述。 3去整合素
蟒蛇科和响尾蛇科毒蛇的毒液中具有广泛的整合素受体拮抗剂4］，对Pb1整合素、b1和b3整合素的基因抑制基序已经在去整合素家族的不同成员中进化4］。去整合素是一种半胱氨酸多肽，这些多肽通过PI）蛇毒金属蛋白酶（SVMP）前体的蛋白水解处理后在蛇毒中释放。去整合素结构多样化，有文献指出，其结构多样化是过二硫键工程机制推动的，该机制涉及选择性丢失参与形成二硫键和最小化蛋白质大小的N-末端半胱氨酸残基。天然去整合素的发现以探索去整合素与整合素allbb3、avb3和ahb1的分子相互作用，从而发现了动脉血栓形成、血管生成、炎症和其他整合素相关疾病的潜在剂40。血小板聚集、并发血栓形成、微血管栓塞是心肌梗死重要的组成部分。有研究认为，在AD
P、肾上腺素、凝血酶和前列腺素内过氧化物等激动剂的刺激下，纤维蛋白原受体GPIIb/nia复合物（即整合素aC Cb3）暴露在血小板表面，导致纤维蛋白原结合和随后的血小板聚集40。也有研究发现，去整合素能高效地抑制激动剂诱导的血小板聚集42，去整合素通过ecaistatit蝮蝰血环肽）C-末端残基与整合素allbb3起作用，激活整合素以结合固定的配体，诱导活化依赖的构象表位的表达，并增加纤维
△通讯作者:E-mail:syyywk@103 710
蛋白原与多肽处理的血小板结合［9］。替罗非班［Timfidand （基于短解整素＜echistatin＞设计）］和依替非巴肽［Eptiff batme（基于杠铃蛋白＜中等大小的去整合素〉设计）］都是基于蛇毒去整合素设计的抗血小板药物［927。Etifiatide是一种从去整合素Bardoorin的KGD基序衍生的血小板纤维蛋白原受体的环状七肽拮抗剂，用于降低不稳定心绞痛或非Q 波心肌梗死患者急性心脏缺血事件的风险。有研究发现，Etifiatide可以显著减少各种低、中、高风险急性冠脉综合征患者的冠脉事件，且不会显著增加出血或其它继发性并发症的风险［9］。通过对整合素的大量临床应用，使用去整合素选择性的阻断整合素是对急性冠状动脉缺血和血栓形成（AIIbb3）的理想目标［9］。但是整合素的应用仍有待于进一步研究发掘与完善。
2蛇毒去纤溶酶
蛇毒去纤溶酶可防止或溶解凝块，导致血栓不稳定和纤维蛋白原消耗［1］。来自竹叶青和其他蛇种中的纤溶酶原激活剂（PA）（TSV-PA）是一种丝氨酸蛋白酶，与哺乳动物纤溶酶原激活物t-PA和u-PA在结构和机制上具有同源性，其不直接降解纤维蛋白及纤维蛋白原［621］。蛇毒纤溶酶以一种独特的方式分解纤维蛋白酶原，最好的特征可能是假凝血剂，与凝血酶不同的是蛇毒去纤溶酶会切割纤维蛋白原的aA-或BB-纤维蛋白肽，但很少同时切割两条链］。它们大多属于SVTLE家族，不被凝血酶抑制剂抑制［3］，纤维蛋白分子（a|3B7）2或（aA|37）2形成不稳定、柔软、易降解的血栓。因此,SVTLEs会耗尽血浆中的纤维蛋白原，从而产生持久的抗凝作用［］，被用于血栓性疾病，如心脏动脉粥样硬化、深静脉血栓等［5］。巴曲酶是SVTLE家族中成员，其来自黑斑蛇或南美红头蛇，后来被应用于降纤酶的去纤原剂，在心脏疾病中得到应用。研究同时表明蛇毒纤溶酶在预防或血栓形成的小型临床试验中显示出了良好的抗凝效果3］。来自蝮蛇的SVMP纤维水解酶被作为一种临床纤维蛋白原溶解剂使用，通过在其N端进行了重组修饰，并由于它优先裂解aA纤维蛋白肽，在多项临床实验中显示其对血管闭塞中纤维蛋白凝块能有效的清除⑺26］。相关临床实验表明，蛇毒去纤溶酶对心肌梗死的CK、CK-MB具有明显改善作用，可有效改善心脏功能［926］。
3蛇毒生长因子
蛇毒中的生长因子较多，如潜伏的转化生长因子B结合蛋白（Ltbp）、转化生长因子p2（tg-2）、肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶（Hg）、肝癌衍生生长因子（Hdg）、/缺口样表皮生长因子、结缔组织
生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白5（I）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）、蛇毒血管内皮生长因子（SvVEGF）和神经生长因子（NGF），目前了解的仍不是很全面，对于心肌梗死血栓形成和心血管重构了解最多的是VEGF和蝮蛇毒血小板抑制因子（AHVPPt）。
3.2VEGF VEGF又称为血管通透性因子，可刺激血管生成或淋巴管生成。分别为VEGF-A至VEGF-F和胎盘生长因子（PGF）的7个组。蛇毒腺中存在具有独特的功能和明显的受体选择性VEGF-Ps，命名为VEGF-P1至VEGF-F3［2］，其通过与KDR受体结合来诱导血管内皮细胞的降压和增殖，诱导人类微血管细胞合成和分泌粘多糖，并有助于血管生成，因此使用VEGF具有VEGFRP/NRP结合域的药物可能被成功设计为潜在的促血管生成疗法［33P5］。眼镜蛇毒因子（CVF）是一类激活补体系统的蛋白质家族,CVF通过选择性的消耗补体系统的C3-P9产生溶血效果，CVF是类似C3的蛋白，在B因子（被D因子）切割后变成CVFBbi并起到C3转化酶的作用。CVFBb的持续作用负责补体的耗竭和终末成分的产生，包括C5的裂解和C5o的产生,C5o与C3o可以增加局部的血管通透性和血流量，对心肌梗死的再灌注存在着一定的作用a37。
3.2AHV-Pt AHV-Pt是从我国皖南蝮蛇粗毒中分离纯化出的一种相对分子质量为31000的活性蛋白组分，体外动物实验表明其具有明显的血小板聚集抑制作用和纤溶活性［6］。相关动物实验表明，AHV-Pt有保护血小板膜和抑制血小板内颗粒释放的作用［9］。vWF是血管内皮细胞和血小板分泌的活性物质，可作为内皮损伤的标志物，其与血栓形成关系密切;AHV-PI具有降低血浆中vWF和P-选择
素的表达，保护血管内皮的作用明9。未来可以预期从AHV-PI寻新的抗血小板药物。
4尖吻蝮蛇毒血浆蛋白C激活物PCA
蛋白C系统在心肌梗死诊断中扮演着越来越重要的作用，如临床常用的血清肌钙蛋白。蛋白C的活性可反映心肌梗死的严重程度，其在凝血酶与血栓调节蛋白复合物（凝血酶-TM）的作用下催化为活化蛋白C（APC），从而具有抗凝活性［6A3］。尖吻蝮蛇毒血浆蛋白C激活物是一种具有蛋白酶抑制活性的蛇毒C型凝集素蛋白，是一组具有类似于经典C 250型凝集素典型折叠的凝集素蛋白，它通过凝血级联中的酶原结合（如凝血酶原、凝血因子IX和因子X），从而达到止血机制。尖吻蝮蛇毒血浆蛋白C激活物PCA可激活血浆蛋白C，动物实验表明蛋白C活性参与心肌梗死的发生发展比凝血指标变化更早更敏感，因此尖吻蝮蛇毒血浆蛋白C激活物PCA提纯的试剂可以更好地评判心肌梗死动物的血浆蛋白C变化［5A6］。
5库尼茨型抑制剂
巴特沃斯滤波器库尼茨型抑制剂最早发现于眼镜蛇科和蟒蛇科的毒液中，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，其具有强烈的干扰血液凝固作用［5A6］。库尼茨型抑制剂中的非神经类分为胰蛋白酶和糜蛋白酶抑制剂［9］，库尼茨型抑制剂由58~60个氨基酸组成，与抑肽酶结构大致相同，其两个负责平衡的二硫键以及两个反平行的B链通过B-发夹模体连接在一起，通过暴露的环路与一些丝氨酸蛋白酶相互作用,P1氨基酸残
基决定了库尼茨型抑制剂对丝氨酸蛋白酶的特异性和反应程度［6］，其与TmsyO1抑肽酶（牛胰蛋白酶抑制剂）］相比效果更好、特异性更高、副作用更少，其与TextilininT9（一种从文昌鱼提取的纤溶酶抑制剂）分子量更为相似。TP1（—种
411
从蛇毒中提取的多肽)对血浆激肽释放酶有较高的抑制活性[5],R u S vi O uuio((I)(来源于罗氏毒蛇)及其蛋白复合物对胰蛋白酶、纤溶酶和FXA的活性均有抑制作用[9]”TP1与RusvikunOC II)对于临床寻抗纤溶药物具有较好新的研究方向，目前只在动物实验中表现对心肌梗死后血栓具有溶解效果。
从银环蛇蛇毒中分离到两个类似的蛋白酶抑制剂VIIIB 和neBF均具有抑制胰蛋白酶、184糜蛋白酶和弹性蛋白酶的作用，但不显示抗凝血酶活性①]”KSPI(Fasxotor)是一种从银环蛇毒中提取的具有抗XIA活性的物质，已被正实具有良好的体内外抗血栓和抗凝效果妙]”有效蛇毒衍生的抗凝剂已被预测为血栓相关疾病的替代选择a56]”
6血栓素2
每个人的战争心肌梗死的目的是尽快恢复缺血心肌的血流量”目前，临床的金标准经皮冠脉介入，但是再灌注(IR)本身加重了心肌损伤，延缓了缺血心脏的功能恢复”尽管目前机械和药物有了新的进展，但
是寻新的药物仍然是医学研究的方向”血栓素是一种来源于蛇毒的利钠肽，其对体外心肌缺血再灌注(IR)过程中具有心脏保护作用”活体IR小鼠注射12，可以减轻缺血再灌注后的B、纤维化和炎症反应，同时增强抗炎的M5样巨噬细胞、诱导内皮细胞和心肌细胞密度增加。许多研究报道了M5巨噬细胞在心肌梗死修复和减轻心肌梗死后重塑中的重要作用®], L5通过增强M5样巨噬细胞从而减少IR诱导的坏死和纤维化效应[5]”26X6x0具有和B型利钠肽相似的功能，可以减轻心脏衰竭®]，但是LeCeanV相对BNP而言，其具有额外的保护心脏的作用[5]”
7总结与展望
本文综述了目前蛇毒对心肌梗死的一些研究，表明蛇毒中大量成分对心肌梗死的有效。去整合素、蛇毒生长因子、尖吻蝮蛇毒血浆蛋白C激活物PCA、蛇毒去纤溶酶、库尼茨型抑制剂、血栓素5各有着不同的作用机制，通过融合血凝块、促进血管内皮细胞再生、减轻心肌损伤、抑制血小板聚集、早期判断心肌梗死等途径而保护心肌”蛇毒是具有多种功能的蛋白质及生长因子组成的复合物，对人类有益又有害，如何科学的使用蛇毒去造福人类仍然是一个漫长的探索过程；蛇毒中的活性成分对于心肌梗死的研究目前仍不完善，蛇毒的药代动力学、提纯以及生化分离等条件仍需改进，需要更加先进的检测方法、更加成熟的提取技术才能更准确的了解蛇毒，未来蛇毒对于临床的研究值得憧憬”
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