[摘要]慢性荨麻疹病因复杂,多种多样。近年来发现部分慢性荨麻疹病人血浆中存在凝血因子,因此考虑慢性荨麻疹的发病有凝血机制参与。凝血酶——蛋白酶激动受体激活剂，可诱导肥大细胞组胺释放，从而诱发荨麻疹的发生。抗凝药物及蛋白酶抑制剂对这类难治性荨麻疹可有明显疗效。
[关键词]慢性荨麻疹；凝血机制；抗凝剂；蛋白酶抑制剂
Progress in the research of chronic urticaria and blood coagulation.
[Abstract] The causes of chronic urticaria are complicating and numerous . In recent years ,many people found that there are clotting factors in the plasma of a subset of patients with chronic urticaria. So blood coagulation may play a role in the pathogenesis of chronic urticaria. Thrombin, as the agonist for proteinase-activated receptors, can induce histamine release of mast cells，causing the onset of the chronic urticaria. Refractory chronic urticaria may be treated effectively with the anticoagulant or protease inhibitors.
[Key words] Chronic urticaria ;blood coagulation；anticoagulant；protease inhibitors
牛胆慢性荨麻疹（CU）是一种常见的皮肤病,是指每天或几乎每天出现一过性的风团,病程超过6 周以上[1]。肥大细胞活化脱颗粒，释放组胺，合成细胞因子及炎症介质等引起血管扩张及血管通透性增加，导致真皮水肿是荨麻疹发病的中心环节。
CU 的发病机制极为复杂,虽然有大量研究表明[2]CU可能与机体产生针对高亲和力IgE 受体或IgE 本身的自身抗体有关,但这只能解释50%CU的发病原因。近年来也有研究表明，凝血机制和CU密切相关，现综述如下
1.凝血机制与慢性荨麻疹的关系
Asero R[3、4]等研究发现，慢性荨麻疹的发病机制和凝血级联机制和纤维蛋白溶解有密切关系。研究表明，即使在IgG抗体耗竭的情况下，自体血清的注射仍然会引起风团，这也证明抗高亲和力IgE受体α链( FcεRIα)自身抗体或IgE抗体并不是唯一的肥大细胞激活因子。AseroR[3]将慢性荨麻疹患者对ASST和APST的反应相对比，结果表明采用了柠檬酸钠抗凝血血清的APST的方法阳性率高于ASST方法（86%与53%），证明了凝固过程会损 害皮损发展中的血清因子。
2007年，AseroR[5-7]对37名CU患者及37名正常对照进行血浆凝血酶原片段F1+2(凝血酶原在Xa因子的作用下转化为凝血酶的过程中所释放出的多肽)、D-二聚体、凝血因子VIIa(FVIIa)和XIIa的检测，研究发现CU患者血浆中F1+2、D-二聚体、凝血因子VII较正常对照组有明显升高（P<0.001），同时F1+2和FVIIa在故障诊断CU患者血清中的增高程度呈正相关(r =0.529; P <0..008)，凝血因子XIIa在CU患者和正常对照组中却无明显差别（P >0.05）；从两组中各抽取10名进行组织因子(TF)的免疫组化的检查，只有CU患者的皮肤样本中有组织因子的表达。F1+2、FVIIa及D-二聚体是凝血机制中的重要产物，TF和FVIIa是外源性凝血机制的标志，因此提出凝血途径在慢性荨麻疹中被明显激活，外源性凝血途径是凝血机制激活的主要途径。2009年王芳[8]等进一步对30名CU患者及30名正常对照进行了PT、APTT、FVIIa、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)及D-二聚体的检测，结果显示CU患者的FVIIa、TAT及D-二聚体水平较正常组明显增高(P<0.001），而PT及APTT在两组人间无明显差别（P >0.05），再次证明了凝血机制激活与慢性荨麻疹的相关性，并得出结论凝血机制激活的同时伴有纤维蛋白溶解，两者保持相对平衡的状态。2010年T. Takeda[9]通过对
36名CU患者及15名正常对照的单因子指数法APTT凝固波形分析，对CU患者血浆中的凝血机制全过程进行全面评估后发现，内源性凝血途径在CU发病中也起着重要的作用，内源性凝血途径直接是通过FVIa引发，并产生VIII及IX凝血因子，中和组织因子途径抑制物（TFPI）所介导的外源性凝血途径的抑制作用，从而维持CU患者血浆的高凝状态。
综上所有学者的研究，可以发现凝血机制在CU患者的发病中起着重要的作用，内、外源性凝血途径同时被激活，产生凝血酶，使得CU患者血浆凝固活性增高，并伴有继发性纤维蛋白溶解，同时我们可以通过对凝血纤溶机制中相关物质的检测进而对CU的严重性进行评估及预测[10]。
2.凝血机制在慢性荨麻疹发病机制中的作用
早在1999年[11]Coughlin等人就发现凝血酶可诱导肥大细胞释放组胺,从而引起平滑肌收缩、黏液分泌增加和血管通透性增加。2002年Kinoshita et a[12]对小鼠腹膜肥大细胞的体外研究进一步证实凝血酶可诱导肥大细胞脱颗粒反应，并呈剂量依赖关系。Dugina TN[13]
等研究发现凝血酶主要是通过蛋白酶激活受体产生促炎症反应。蛋白酶激活受体（PARs），是G蛋白偶联蛋白酶激活受体，包括四个成员—PAR1—PAR4。凝血酶——PAR-1、PAR-2和PAR-3的激活剂，在体外可导致鼠炎症反应的发生和组胺的释放。相关研究表明[14],凝血酶是通过诱导PAR-1激活，导致肥大细胞黏附于纤维连接蛋白（2016年7月23日FN），进一步诱发凝血机制和炎症反应。另有学者[15]通过对人皮肤肥大细胞表面PAR-2的免疫荧光及荧光激活细胞分类分析，发现PAR2表达于人皮肤肥大细胞表面，PAR-2激动剂作用于PAR2受体引起Ca2+内流，刺激人皮肤肥大细胞组胺释放，从而诱发荨麻疹等变态反应性疾病。以上研究结果表明，凝血过程中产生的凝血酶可作用于人皮肤肥大细胞表面PAR-1和PAR-2，分别引起肥大细胞粘附于FN及Ca2+内流，继而诱导肥大细胞脱颗粒释放组胺，由此可见，凝血机制在CU的发生机制中起着重要的作用。
另外，Asero[4]等还发现凝血机制在慢性荨麻疹的发病中起重要作用，凝血酶素丝氨酸酶能够诱导水肿，增加血管的通透性，导致过敏毒素C5a产生，这种机制可在大多数的CU患者中发现。然而它与抗IgE自身抗体或抗FcεRIα自身抗体之间的关系还有待进一步的研究。
3.抗凝药物和蛋白酶抑制剂慢性荨麻疹的研究
3.1抗凝剂：
早在1986[16]年就有报道抗凝药华法林对个别难治性慢性荨麻疹患者有显著疗效。2000[17]年R. PARSLEW报道8例对抗组胺药抵抗的慢性荨麻疹患者进行抗凝药物华法林后，6名有明显临床疗效，并对有效者中的3名CU患者进一步进行盲法，安慰剂对照研究，同时对皮疹进行评分，结果显示3例使用华法林的CU患者症状有明显改善。2009[18]年Mahesh PA等对5例激素依赖的慢性荨麻疹患者进行华法林，并在过程中将激素逐渐减量。4例患者在华法林使用后可逐渐停止激素的使用，其中3例患者在使用华法林2-5个月后停药后病情无反复。并提出华法林使用过程中要密切注意其出血的副反应，特别是对于国际标准化比值（INR）>3的患者。2010[19]年Ambulatorio di Allergologia等对68例CU患者血浆中的D-二聚体进行检测，其中有接触未来下载14（20.6%）例CU患者D-二聚体水平明显升高(r 306-7,317 ng/ml; 正常值 <278 ng/ml)，其病情严重程度随着D-二聚体水平的升高而增高。进一步研究发现这14例患者中伊斯兰国12例对抗组胺药的无效，另外2例在大剂量抗组胺药的使用下症状可部分缓解。14例患者中8例对激素反应不佳，但对其使用肝素治
疗后，5例患者病情显著改善。由此认为，伴有D-二聚体水平增高的CU患者其症状更为严重，同时对抗组胺药反应性差，对于这类对抗组胺药抵抗或激素依赖的CU患者，抗凝是一种可采取的方法，但要注意检测凝血酶原时间的变化，尤其是INR>3的患者，谨防出血等不良反应。
3.2蛋白酶抑制剂：
1969年Juhlin L, Michaelsson G[20]就报道蛋白酶抑制剂对CU患者有一定疗效。Berova et al. [21]对20例CU患者进行抑肽酶的双盲研究，17例患者症状有明显好转。然而，由于其过敏性副反应发生率较高，这种并未广泛应用[22]。Shunsuke Takahagi[23]于2010年对2例难治性荨麻疹使用蛋白酶抑制剂甲磺酸萘莫司他的，症状明显改善，提示蛋白酶抑制剂对于一些难治性荨麻疹可能有显著疗效，但其具体用法及适用人尚不十分清楚，还有待进一步研究。
综上所述，慢性荨麻疹与凝血机制关系密切, 凝血过程中产生的凝血因子在慢性荨麻疹的发
生、发展及转归中都有重要的作用,我们可以探讨其具体作用机制,为慢性荨麻疹的病因及提出更多的思考,以早期解决这一皮肤科难题。
参考文献（reference）
[1]Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C,Walter Canonica G, Church MK, Gimenez-Arnau A et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009;64:1417–1426.
[2]Kaplan AP, Greaves M. Pathogenesis of chronic urticaria. Clin Exp Allergy 2009;39:777–787。
[3]Asero R, Tedeschi A, Riboldi P, Cugno M. Plasma of patients with chronic urticaria shows signs of thrombin generation, and its intradermal injection causes wheal-and-flare reactions much more frequently than autologous serum. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:1113–1117.
[4]Asero R, Riboldi P, Tedeschi A, et al. Chronic urticaria: a disease at a crossroad betwe
en autoimmunity and coagulation. Autoimmun Rev 2007; 7:71–76.
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