第十三章曲线拟合以及常用的药代动力学软件
第十三章 药动学数据的曲线拟合以及常用软件
计算药动学参数，是药代动力学进一步应用的基础。如何测定有关的动力学参数呢？常用的方法是：首先在用药后的若干不同时间，采取血样（或尿样），测定其血药浓度值或尿中药量（这些数值称为实测值或观察值，用C i 表示），这样就有了药物浓度经时曲线数据；然后，依据半对数坐标图，选定一种模型方程 （是时间t 的曲线函数）计算理论估算值(用i C )表示)，按照观察值和理论估算值之 差的平方和（即残差平方和）或加权残差平方和(均用Re 表示)最小的原则，采用适当的算法，求出有关的动力学参数。这种方法，在数学上称为曲线拟合(fitting a curve)。由于所采用的线代动力学的模型方程是多指数项之和的函数形式，并且是所含动力学参数的非线性函数，所以这种曲线拟合方法称为非线性最小二乘法。
一、最小二乘法的一般原理
山西大同大学学报
设y 是变量x 的函数，含有m 个待定参数a 1，a 2，…，a m 。记为
y ＝f （x ；a 1，a 2，…，a m ） 若对x 和y 作n 次观察，测得观察值(x 1，y 1)，(x 2，y 2)，…，(x n ，y n )。根据这样一组二维数据，即平面上的若干点，要求确定这个一元函数y ＝f （x ；a 1，a 2，…，a m ）；(i=1，2，…，n)，即一条曲线，使这些点与曲线总体来说尽量接近。并使y
的观察值y i 与理论估算值=i y )f （x i ；a 1，a 2，…，a m ）
；(i=1，2，…，m)的误差平方和，即残差平方和21甲基丙烯酸烯丙酯
()n e i i i y y ==?∑)2121((,,,,)n i i m i y f x a a a ==?…∑R )i 取得最小值，
或者加权残差平方和21()/n e i i i R y y w ==?∑)2121
((,,,,))/n i i m i i y f x a a a w ==?…∑ 取得
最小值。其中w i 称为权重系数，在后面的段落会详细讲解。这时Re 有时候也称为目标函数。这就是数据拟合成曲线的思想，简称为曲线拟合。曲线拟合的目的是根据实验获得的数据去建立因变量和自变量之间有效的函数关系，这个函数关系对于药动学来讲就是通过房室模型推导出来的药时曲线公式。根据观察值求出待 311
定参数（因而也就确定了曲线y ＝f （x ；a 1，a 2，…，a m ））的问题。我们称f （x ；a 1，a 2，…，a m ）为拟合函数。特别地，当f 为x 的线性函数时，则称为直线拟合（或直线回归）。
如下图所示，Re 是点（t i ，C i ）与曲线)(x f y =的距离，曲线拟合实际含义就是寻求一个函数，使在某种准则下与所有数据点最为接近，即曲线拟合得最好。最小二乘法准则就是使所有离散点到曲线的距离的平方和最小。例
如对于一房室静注模型函数)(x f y =)(x f i C )=C 0 e -kt i ，就是确定待定系数K 和C 0，使当所有时
间数据点t i ，i =0，1，……，n ，代入函数i C )=C 0 e -kt i 后，按公式计算使求算的结果最小，此时待定系数的值K 和C ∑=?=n i i i e C C R 1
聚合度
2
原生钛)()0的值就是拟合所求的结果。 度g m l
图13-1 药时曲线拟合示意图
由高等数学中的极值原理知，待定参数a 1，a 2，…，a m 应满足下列方程组（一般称为正规方程）
0Re =??j
a (j=1，2，…，n) (14-1) 这是含有m 个未知数的m 个方程，解这一方程组可求得a 1，a 2，…，a m ，从而确定了拟合函数。当f 是参数的线性函数时，上述正规方程为参数的线性代数方程组，这种情况称为线性最小二乘法。当f 是参数的非线性函数时，上述正规方程则为参数的非线性方程组，这种情况称为非线性最小二乘法。
曲线拟合寻求一个函数，使在某种准则下与所有观察值最为接近，这种搜索最小值的算法目前常采用高斯—牛顿迭代法、单纯形法等。在具体)(x f y =)(x f 312
计算时，有时候采用简化方法—对数回归法或残数法，将非线性方程转化为线性方程，计算虽然比较简单，但计算的误差往往比较大，同时手工计算比较费时费力。目前经常采用高斯—牛顿迭代法、单纯形法等算法编制成计算机程序，当数据比较符合理论情况时，能够比简化计算方法计算出更精确、合理的动力学参数。
二、非线性最小二乘法算法的比较
1、经典高斯—牛顿迭代法以及改进方法—哈特莱方法(Levenberg-Hartley法)、阻
广州体育学院学报尼最小二乘法
高斯—牛顿迭代法将目标函数(Re)在待定药动学参数初值(a1，a2，…，a m)附近的微分方程用泰勒级数的一次项展开，得正规方程组，采用列主元高斯消元法解出该方程组，就可计算得理论上使得目标函数(Re)最小的最佳药动学参数。
该方法的优点：在某种程度上，按最佳梯度方向搜索，效果较好，虽对初值有一定的依赖性，但依赖程度远远低于其他类型的方法，如单纯形法。所以开始运算时往往收敛较快，运算时间短，这是此方法的突出优点。
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缺点：由于泰勒展开中丢弃了高次项等等的原因，使得此法往往不能精确收敛，甚至会引起发散，不能求出解。基于这个缺点，对于经典高斯—牛顿迭代法进行了种种的改进，如哈特莱方法、阻尼最小二乘法等等，可以有效地改进拟合发散的缺点，但还是不能完全避免。
2、单纯形法
本方法是一种多维搜索的直接方法，不需要计算目标函数的导数。通过对n 维空间的n+1个点(它们构成一个初始单纯形)上的函数值进行比较，去掉其中函数值最大的点，代之以新的点，从而构成一个新的单纯形。这样，通过多次迭代逐步逼近极小点。
单纯形法的优点是：原理简单，避免了求导运算以及解正规方程组等步骤，从而不会有经典高斯—牛顿迭代法以及改进方法固有的缺点，基本不会发散。缺点是：收敛速度慢，初值依赖性较大，有陷入局部最小值的弊端，一般不单独使用，有人主张用高斯—牛顿迭代法求出大致的结果，再采用单纯形法作局部区域的精确搜索寻优。
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