上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科（200001）
周仁龙 王珊娟 杭燕南
瑞是由Feldman等人首先合成，在苯胺的基本结构上进行了特殊的变动，在环的N酰基链上加上甲基酯基团的结构，使其更易被酯酶分解，因此不会发生、阿、较长时间后产生的蓄积问题。1996年美国FDA批准该药用于临床，国内瑞的研究与应用起步较晚，2003年上市用于临床，目前所得到的研究结果较少，其在中国人人中的使用特点，需要开展更深入细致的研究。 1．化学结构与化学性质
瑞是衍生物，化学名为 3-{4-methoxycarbonyl-4-[(L-oxopropyl)-phenylamino] -L-piperidine} propanoic acid methyl ester。分子量412.91， 药用为其盐酸盐，白冻干粉剂。市售制剂含有甘氨酸，药物规格有1mg，2mg，5mg，可用注射用水，5%葡萄糖注射液，生理盐水注射液等溶解。pH为3左右，pKa为7.07，当pH<4时可保持稳定24h。辛醇/水分配系
数pH7.4时为17.9，与阿的13.14接近。蛋白结合率为92%。对μ受体有很强的亲和力，但对于σ受体与κ受体亲和力很低，对非阿片受体无明显的结合。纳络酮为它的竞争性拮抗剂。
表2.几种阿片类药物非离子化比率、蛋白结合及脂容性比较［1］
| 非离子化比率 | 蛋白结合 | 脂容性 |
| ＋＋ | ＋＋ | ＋ |
哌替啶 | ＋ | ＋＋＋ | ＋＋ |
| ＋ | ＋＋＋ | ＋＋＋＋ |
| ＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ |
阿 | ＋＋＋＋ | 江苏科技大学学报 ＋＋＋＋ | ＋＋＋ |
瑞 | ＋＋＋ | ＋＋＋ | ＋＋ |
| | | |
瑞主要代谢产物为羧酸代谢产物-瑞酸(图1)，此酸对μ、σ、κ受体亲和力相似，但结合强度仅为母体的1/800～1/2000，对EEG的抑制程度为母体的1/4600。药理性质与其他μ受体激动剂相仿。
2. 药代动力学
2.1分布(Distribution)
瑞体内分布容积小，再分布快，血浆与效应位浓度达平衡半衰期(t1/2keo)为1.0～1.5min，但其短效作用非再分布到外周所致，而是由于瑞化学结构为环上连接一个酯的结构，极容易被血液中和组织中的非特异性酯酶所水解，血浆浓度主要取决于输注速率；而与输注时间长短无关。单次注射浓度达峰时间为1.5min，而与分别为3~4min和20min。
图1 瑞及其代谢产物
2.2代谢(Metabolizing)
瑞体内代谢首先是通过非特异性酯酶和组织酶进行脱酯］，然后以羧基酸代谢产物GR90291释放出来，该产物作用强度为瑞的1/4600（猪体内），同时还有极小部分瑞脱烷化。因为瑞代谢与血浆胆碱酯酶活性无关，在酶缺乏的病人不需进行剂量的调整。瑞易于通过胎盘，脐带静脉与孕妇动脉药物浓度比为0.88±0.78，脐带动静脉中浓度比为0.29±0.07，提示该药能在胎儿体内快速代谢。 2.3消除(Elimination)
应用大剂量的瑞后廓清终末T1/2有改变，但相对于其他常用的镇痛药物，输注敏感半衰期(context-sensitive half time)比较恒定，均为3~5min。Dershwitz实测3h连续输注后瑞与阿的连续输注敏感半衰时间，结果如表3。且不受血浆胆碱酯酶功能的影响，同时不会干扰酯酶对于其它药物如(suxamethonium)或艾司洛尔(esmolol)的分解。而阿廓清终末T1/2为60~120min。
瑞在肺组织中的清除与血中的清除具有一定的相关性，与通过肺组织的血流有关，与药物的输注速度有关，而与瑞输注的时间长短无关。小儿体外循环前后瑞药代学参数除清除率上升20%以外其他没有明显改变。
表3 3h连续输注后瑞和阿的连续输注敏感半衰期
| 瑞 | 阿 |
实测连续输注敏感半衰时间(min) | 3.2 0.9 | 47.3 12 |
模拟连续输注敏感半衰时间(min) | 3声波速度 | 50~55 |
实测终末消除期（min） terminal elimination half-time | 11.8 5.1 | 76.5 12.6 |
模拟终末消除期（min） | 12~30 | 111 |
实测药效消失时间(min) pharmacodynamic offset | 5.4 1.8 | 54.0 48 |
体内廓清率(ml/(kg min)) | 40~60 | 3~8 |
| | |
2.4药代学模型
对于瑞药代动力学各有文献支持其为二室或三室模型。Michelsen等多中心研究显示瑞药代动力学符合两室模型，清除与颁速率均与体重相关。瑞起效快，分布容积小，清除速率快，终末T1/2约为8.8～40min，血脑平衡时间短，T1/2keo约为1±1min，单次给药约1.5min达峰。Drover的研究也支持二室模型的参数。
24例病人大于1min给予2～30μg/kg和20min连续输注1～8μg·kg-1·min-1］时，总清除率呈剂量相关的改变，为2.5～3.8L/min，稳态分布容积为24～40L。t1/2β为10min(2μg/kg)至21min(8μg/kg)。
Egan在健康志愿者体内药代学研究结果见表4。Minto进行了老年人瑞的药代动力学与药效学研究，在给予瑞1~8 mg·kg-1·min-1剂量4~20 min后，平均年龄85岁组与20岁组相比, V1和CL1下降达25%和33%, 且年龄与EC50和Ke0明显相关,此两者均随年龄增长而下降50%左右。同时随着年龄的增加，在以EEG抑制为指标的研究提示，老年人的EEG最大抑制50%的EC50由20岁组单剂16.1ng/ml下降至80岁组的7.2ng/ml，连续输注由47 mg·55kg-1·min-1下降至14 mg·55kg-1·min-1。在达到50%最大效应的单剂量也由20岁组279μg/55kg下降到80岁组的124μg/55kg。不同年龄组瑞药代参数详见表5，表6。
表4 Egan所得瑞药代学参数
分配系数 | 分布速率常数(/min) | 容积(L) |
A | 0.8884 | K10 | 0.4086 | V1 | 7.0 |
B | 0.1110 | K12 | 0.3744 | V2 | 14.9 |
C | 0.0006 | K13 | 0.0250 | V3 | 40.3 |
| K21 | 0.1754 | |
| | K31 | 0.0043 | | |
混合速率常数(min) | 半衰期(min) | 稳态清除率(L/min) |
Α | 0.8989 | α | 0.8 | Cl1 | 2.9 |
Β | 0.0848 | β | 8.2 | Cl2 | 2.6 |
Γ | 0.0041 | γ | 170 | Cl3 | 0.17 |
| | | | | |
表5 瑞单次给药药代学参数
参数 | 年龄 |
20 | 50 | 80 |
V1 (L) | 5.5 | 5.1 | 4.3 |
t1/2Keo (min) | 0.94 | 1.32 | 2.20 |
tpeak (min) | 1.22 | 1.57 | 2.26 |
Vdpe(L) | 方法学17.35 | 16.97 | 17.30 |
EC50(ng/ml) | 16.1 | 11.6 | 7.2 |
单次注射达峰的 EC50 (μg) | 279 | 197 | 124 |
| | | |
单次给药量为tpeak 时点EEG最大效应的EC50值。计算时假设瘦质为55kg。
表6 瑞输注给药药代学参数
参数 | 年龄 |
20 | 50 | 80 |
Cl1 (L/min) | 2.9 | 2.4 | 2.0 |
EC50 (ng/ml) | 16.1 | 11.6 | 7.2 |
输注速率 (μg/min) | 47 | 28 | 14 |
| | | |
连续给药量为稳态EEG最大效应EC50的值。计算时假设瘦质为55kg。
2.5影响因素
体重，年龄，性别不影响瑞的清除率］。相对于体形瘦个体（理想体重±25%以内），肥胖个体中央室清除率较小（42.3 vs 27.9ml/min/kg），VSS（217.2 vs 146.8 ml/kg），VC(101.9 vs 68.3ml/kg)。Egan研究了胖与瘦的不同病人的瑞的药代学，
结果显示瑞体内分布参数及清除率与LBM(lean body mass)相关。虽然大体药代学参数在胖和瘦的病人中相似，但在胖的病人中以体重来计算，瑞浓度可能会高于实际值。Drover的研究也支持LBM与瑞芬有一定关联。其研究的结果显示：Vc(L)=5.1-0.0201*(Age-40)+0.072*(LBM-55)；Cl(L/min)=9.82-0.0811*(Age-40) +0.108* (LBM-55)。高坠
在6例冠脉搭桥的病人参与的研究中，以瑞1μg·kg-1·min-1的剂量诱导与维持，低温期血药浓度最高达52μg/L，复温后恢复至转流前水平30μg/L。另一项研究也支持低温可以降低瑞的总清除率（1.51 vs 1.96 L·kg-1·h-1），但对于VC和VSS没有干扰。Michelsen的研究同时在体外循环病人中发现，随着体温的下降，瑞的清除率呈剂量相关的下降，37℃以下的体温每降1℃瑞清除率下降6.37%。
瑞再分布时间短，首次再分布容积约为100mg/kg，主要位于血液与快速输注组织，第二次以350 mg/kg速度分布于外周，分布的量与体重相关，与α1-血小板酸性糖蛋白有关。
在ICU中肾功能轻度或中度受损的病人，相对于肾功能正常的病人，瑞的药代没有
明显改变。瑞的代谢产物瑞酸的清除率在有肾损的病人下降约25%，瑞酸与瑞比，在轻中度肾损的病人较中重度肾损病人高8倍左右。尽管瑞酸会在肾损病人中形成蓄积，但在9μgto2012g加工工艺·kg-1·min-1长达15天的应用，蓄积的瑞酸也不会达到瑞的阿片类作用。另一个对于轻度肾衰的病人中应用瑞显示，分布半衰期相对于正常组延长一倍，但消除半衰期则没有明显改变。瑞较长时间（6d）应用后，瑞酸也很少达到600ng/ml的浓度，而在此浓度下，瑞的μ受体作用的药代学参数不会被延长］。但在一终末期肾衰病人的瑞应用研究中，瑞的清除率明显延长，血药浓度相对对照组明显升高，这提示在肾衰病人的应用还是应考虑其剂量的个体化。
在失血性休克的猪模型中，瑞的药代学特点有所改变，中央室变小，中央室清除率下降，但瑞的药效学不改变。
Drover的研究提示男女性别的差异可能会引起药代与药效的不同。66%氧化亚氮存在的条件下，对于腹部手术EC50男性为4.1ng/ml，女性为7.5ng/ml。有关性别对瑞药代药效的的影响，有待大样本的研究进一步证实。
由于瑞所具有的不同于其他阿片类药物的特点，使其在临床应用中具有很大的潜力，但在国内瑞的药代动力学研究较少，有待更多的麻醉医师与药理工作者开展此方面的工作，从而更好地指导临床合理应用该药。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议