㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.09.033
网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20210118.1356.014.h t m l(2021-01-18)
E G
何婷婷综述，王玉波ә审校
(陆军军医大学大坪医院呼吸与危重症医学科，重庆400042)
[摘要]表皮生长因子受体(E G F R)C797S突变被证实是奥希替尼最常见的耐药机制之一，耐药表现为单纯C797S突变㊁C797S/T790M顺式突变和C797S/T790M反式突变㊂目前已有较多关于克服E G F R C797S突变相关奥希替尼耐药的策略，在不断探索中取得了较好的疗效㊂对于单纯C797S突变可采用一代E G F R酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I),C797S/T790M顺式突变可采用布加替尼联合西妥昔单抗的方案, C797S/T790M反式突变可采用E G F R一代联合三代药物㊂除此之外，免疫也可能成为该类患者的选择㊂[关键词]受体，表皮生长因子;C797S；奥希替尼；耐药；癌，非小细胞肺 [中图法分类号] R734.2[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)09-1591-05
C o r r e l a t i o n b e t w e e n E G F R C797S m u t a t i o n a n d o s i m e r t i n i b r e s i s t a n c e*
H E T i n g t i n g,WA N G Y u b oә
(D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e,D a p i n g H o s p i t a l,A r m y
M i l i t a r y M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g400042,C h i n a)
[A b s t r a c t] T h e e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r(E G F R)C797S m u t a t i o n h a s b e e n p r o v e d t o b e o n e o f t h e m o s t c o mm o n m e c h a n i s m s o f r e s i s t a n c e t o o s i m e r t i n i b,w h i c h i s m a n i f e s t e d a s s i m p l e C797S m u t a t i o n, C797S/T790M c i s m u t a t i o n a n d C797S/T790M t r a n s m u t a t i o n.A t p r e s e n t,t h e r e h a v e b e e n m a n y s t r a t e g i e s t o o v e r c o m e o s i m e r t i n i b r e s i s t a n c e r e l a t e d t o E G F R C797S m u t a t i o n,w h i c h h a v e a c h i e v e d g o o d e f f i c a c y i n c o n-t i n u o u s e x p l o r a t i o n.S i m p l e C797S m u t a t i o n c a n b e t r e a t e d w i t h f i r s t-g e n e r a t i o n e p i d e
r m a l g r o w t h f a c t o r r e-c e p t o r t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r(E G F R-T K I),C797S/T790M c i s m u t a t i o n c a n b e t r e a t e d w i t h t h e s c h e m e o f b r i g a t i n i b c o m b i n e d w i t h c e t u x i m a b,a n d C797S/T790M t r a n s m u t a t i o n c a n b e t r e a t e d w i t h f i r s t-g e n e r a t i o n E G F R-T K I c o m b i n e d w i t h t h i r d-g e n e r a t i o n d r u g.I n a d d i t i o n,t h e i mm u n o t h e r a p y a l s o b e c o m e a s e l e c t i o n f o r t h i s k i n d o f p a t i e n t s.
[K e y w o r d s]r e c e p t o r,e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r;C797S;o s i m e r t i n i b;r e s i s t a n c e;c a r c i n o m a,n o n-s m a l l-c e l l l u n g
非小细胞肺癌(N S C L C)的诊治已进入分子分型时代㊂表皮生长因子受体(E G F R)酪氨酸激酶抑制剂(T K I)用于E G F R突变阳性的N S C L C患者疗效明显[1]㊂其中奥希替尼已成为E G F R敏感突变和T790M耐药突变N S C L C患者的优先选择[2]㊂但奥希替尼面临获得性耐药难题，严重限制了其临床应用㊂有研究发现,E G F R C797S突变是其最常见的耐药机制之一[3]㊂本文对E G F R C797S突变与奥希替尼耐药的相关性进行综述㊂ 1奥希替尼在临床中的应用
奥希替尼是首个在我国获批上市的三代E G F R-T K I，具有强效㊁不可逆㊁口服方便等优点，通过与
E G-F R激酶区腺嘌呤核苷三磷酸(A T P)结合域的半胱氨酸-797残基不可逆共价结合后抑制E G F R的活性，且具有中枢神经系统活性[4-5]㊂A U R A3试验证实，奥希替尼较含铂双药化疗展现出明显疗效及安全性的优势，奠定了奥希替尼成为E G F R T790M突变阳性的N S C L C患者新标准的地位[6]㊂F L A U R A研究进一步证实，奥希替尼一线N S C L C患者的无进展生存期(P F S)明显优于标准E G F R-T K I(18.9个月v s.10.2个月,P<0.001)[7]；中位总生存期(m O S)达38.6个月[8]㊂基于F L A U R A研究的疗效
1951
重庆医学2021年第50卷第9期
*基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目(81702291)㊂作者简介：何婷婷(1991 )，主管护师，本科，主要从事呼吸系统疾病的临床研究㊂ә通信作者,E-m a i l:w a n g y u b o_110@163.c o m㊂
及安全性数据，奠定了奥希替尼一线E G F R阳性患者的地位㊂因此，美国国立综合癌症网络(N C C N)指南将奥希替尼列为E G F R敏感突变转移性N S C L C 患者一线的优先推荐[9]㊂重塑了E G F R突变阳性晚期N S C L C一线格局㊂
2E G F R C797S在奥希替尼耐药中的机制
E G
F R C797S是E
G F R20外显子基因，位于E G F R的酪氨酸激酶区，是E G F R蛋白与A T P竞争性靶向抑制剂结合的关键位点，作为不可逆E G F R-T K I共价结合位点，该位点突变会不可逆影响其与对应蛋白区域结合[10]㊂E G F R C797S突变是奥希替尼最常见的耐药机制之一[3,11-12]，其占奥希替尼二线获得性耐药机制的10%~26%[6]，占一线耐药机制的7%[9]㊂其A T P结合位点797处的半胱氨酸被丝氨酸取代，导致奥希替尼与突变型E G F R之间共价键的丢失，进而阻挡奥希替尼与E G F R的结合㊂
奥希替尼耐药时E G F R C797S突变可能出现3种类型：单纯C797S突变㊁C797S/T790M顺式突变和C797S/T790M反式突变㊂一线使用奥希替尼耐药后，因其药效学活性，血浆标本中未再发现T790M突变，这时的C797S突变主要以单独形式存在，其对一代E G F R-T K I敏感[13-14]㊂根据C797S与T790M是否位于相同等位基因，又分为C797S/T790M顺式突变和C797S/T790M反式突变㊂C797S/T790M顺式突变指C797S与T790M突变同时出现，且二者位于同一等位基因上,C797S/T790M反式突变也是C797S与T790M突变同时出现，但二者位于不同的等位基因上，细胞将对奥希替尼产生抗药性[14]㊂当C797S与T790M同时出现时，顺式突变约占98%，反式突变仅占2%[15]㊂
3克服E G F R C797S相关奥希替尼耐药的策略3.1 E G F R C797S单发突变的克服策略
有研究指出，一代E G F R-T K I作用于E G F R T790M阴性且C797S阳性的三代E G F R-T K I耐药细胞后可发挥较好的抑制作用[14]㊂C H I C等[16]报道了1例78岁N S C L C女性患者在前期接受阿法替尼30个月及奥希替尼7个月耐药后,c t D N A 检测提示E G F R19d e l阳性/T790M阴性/C797S阳性，采用吉非替尼4周后胸部C T提示肺部病灶缩小达到部分缓解㊂因此，对于单纯C797S突变的患者可考虑用一代E G F R-T K I㊂
3.2E G F R C797S/T790M顺式突变的克服策略3.2.1布加替尼联合西妥昔单抗
有研究发现，布加替尼作为1种新型的双靶点A L K-E G F R抑制剂，可结合E G F R19d e l/T790M/ C797S三重突变后的E G F R受体激酶域,E G F R单抗与布加替尼有协同作用，可抑制E G F R磷酸化㊁减少表达；布加替尼对E G F R L858R系列也有效，但效果低于E G F R19d e l[17]㊂WA N G等[18]分享个案提示，该患者在采用布加替尼联合西妥昔单抗1个月后疲劳和呼吸困难症状明显改善,C A125水平持续下降，胸部C T显示病灶明显缩小，且在发表时P F S已超14个月㊂一项真实世界研究报道了15例E G F R (19d e l或L858R)/T790M/C797S的N S C L C患者，其中5例患者接受了布加替尼联合西妥昔单抗，其客观缓解率及疾病控制率均明显高于化疗组(60% v s.10%,100%v s.60%)，且布加替尼联合西妥昔单抗较化疗组的P F S更长(14个月v s.3个月)，所有患者均未发生3/4级不良事件[19]㊂结合前期研究和个案报道提示，布加替尼联合西妥昔单抗的方案可使C797S/T790M顺式突变患者获益㊂
3.2.2布加替尼联合奥希替尼和贝伐珠单抗
Z H A O等[20]报道了1例奥希替尼联合贝伐珠单抗及布加替尼联合L858R/T790M/C797S顺式突变的晚期肺腺癌患者的个案，该患者在奥希替尼1年后基因检测发现L858R/T790M/C797S顺式突变，予奥希替尼联合贝伐珠单抗联合3个月后再次进展，于是采用奥希替尼㊁贝伐珠单抗联合布加替尼1个月后病灶缩小达到部分缓解㊂该病例提示，布加替尼的加入提高了的有效性，布加替尼联合奥希替尼和贝伐珠单抗可能为C797S/T790M 顺式突变患者提供新的选择㊂该方案目前仅有1例个案报道，循证医学尚不成熟，但也提供了一个新选择㊂
3.3 E G F R C797S/T790M反式突变的克服策略
N I E D E R S T等[14]在使用一代联合三代E G F R-T K I作用于C797S/T790M反式突变的三代E G F R-T K I耐药肿瘤细胞后，细胞生长受到抑制㊂有研究率先报道了1例使用吉非替尼联合奥希替尼T790M/C797S反式突变患者，用药2周后患者症状迅速缓解，胸部C T提示病灶缩小达到部分缓解，但患者在6周后死于疾病进展[21]㊂值得注意的是，该报道没有观察到联合的不良事件㊂WA N G等[22]也报道了1例个案证实了该方案的有效性，使用厄洛替尼联合奥希替尼T790M/C797S反式突变的患者，在用药1个月后肿瘤病灶明显缩小，疗效评估达到部分缓解，但遗憾的是该方案只取得了3.1个月的P F S㊂另1例个案也报道了二线使用奥希替尼耐药后出现E G F R C797S/T790M反式
突变的晚期肺腺癌患者，在使用厄洛替尼联合奥希替尼1个月后，胸腔积液消失，胸部C T提示肺部病灶稳定，截止到文献报道,P F S已达14个月[23]㊂Z HO U等[15]也报道了1
2951重庆医学2021年第50卷第9期
例患者在奥希替尼耐药后检测到19d e l/T790M/ C797S反式突变，采用不同一代E G F R-T K I序贯联合奥希替尼，同时加用贝伐珠单抗后P F S达8个月,O S接近5年㊂综合上述研究和个案显示,E G F R C797S/T790M的反式结构对一代E G F R-T K I联合奥希替尼方案敏感，在此基础上联合贝伐珠单抗可取得更长时间的临床获益㊂
3.4免疫在E G F R-T K I耐药后的可能
P E N G等[24]研究发现，肺癌患者在E G F R-T K I 耐药后其P D-L1表达明显升高,P D-L1的阳性率可达86.7%，其中高表达率达26.7%㊂O F F I N等[25]研究发现，在E G F R突变的肺癌患者中，肿瘤突变负荷(T M B)与E G F R-T K I的临床获益之间呈负相关, T M B在E G F R-T K I出现耐药后较前更高㊂
H A R A T A N I等[26]按获得性耐药机制将T K I耐药进展后E G F R突变阳性N S C L C患者分为E G F R T790M突变阳性组和阴性组，两组均接受了纳武利尤单抗(n i v o l u m a b)单药，研究发现P D-
L1表达水平为10%或50%的肿瘤比例E G F R T790阴性组高于阳性组,E G F R T790阴性组的P F S更可能从n i v o l u m a b中获益，证实免疫单药在T790M阴性的E G F R-T K I耐药人中展现出了较好的疗效㊂目前关于免疫的研究以联合为主，其中以免疫联合化疗的研究较多㊂Z H A N G等[27]在2019年世界肺癌大会(W C L C)上就报道了特瑞普利单抗联合化疗经E G F R-T K I进展后的E G F R阳性晚期N S C L C患者的2期临床研究，探索了特瑞普利单抗联合化疗在该类人中的疗效和安全性㊂该研究取得较为理想的结果，数据截至2019年7月25日，全组共有40例患者纳入评估，客观缓解率作为研究的主要终点达到50%,20例患者为部分缓解,15例患者为疾病稳定(包括1例未确认的部分缓解)，疾病控制率达87.5%，同时中位P F S为7个月㊂除了疗效之外，接受联合方案的患者表现出了较好的耐受性,3级以上相关不良事件发生率为55%,3级以上免疫相关不良事件发生率为7.5%㊂特瑞普利单抗联合化疗有希望成为E G F R-T K I失败的E G F R 突变阳性晚期N S C L C新的选择㊂目前还有相关的Ⅲ期临床研究正在进行中，期待能够取得更好的成果㊂近年来，免疫联合血管靶向的研究也逐渐涌现㊂2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(E S MO A S I A)汇报了一项阿替利珠单抗加贝伐珠单抗加化疗
E G
F R-T K I失败后转移性N S C L C患者的研究，其中
防火墙技术的应用
57.5%为奥希替尼进展后入组的患者，中位随访11个月，客观缓解率为62.5%，中位P F S为9.43个月，中位O S尚未成熟,1年O S率为72.5%[28]㊂上述研究提示,E G F R-T K I耐药后的N S C L C患者可能是免疫的优势人㊂其中,E G F R C797S突变的患者也可能同样从免疫中获益，相关研究结果值得进一步的期待㊂
3.5新药展望
2019年美国临床肿瘤学会(A S C O)公布一项关于J N J-372的临床研究(N C T02609776)结果,J N J-372奥希替尼耐药患者后16例达到部分缓解，其中50%为C797S突变患者[29]㊂J N J-372可同时抑制E G F R及c M e t的磷酸化，激活下游信号，并有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用㊂同年A S C O也报道了一项在奥希替尼耐药后接受奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(n e c i t u m u m a b)的研究,13.3%(4/ 30)患者达到部分缓解，其中2例合并C797S突变[30]㊂W C L C分享了一项Ⅰ期临床研究(N C T03260491)，发现3例接受U3-1402的E G-F R19d e l/T790M/C797S患者取得部分缓解[31]㊂该药是1种H E R3靶向抗体耦联药物，对E G F R-T K I 不同耐药机制(C797S㊁H E R2及C D K4)都有效㊂B B T-176作为1种E G F R-T K I，作用于E G F R19d e l/ T790M/C797S和L858R/T790M/C797S三重突变的异种移植瘤模型中表现出较强的抗癌活性，其与抗E G F R抗体联合后疗效更好,Ⅰ/Ⅱ期研究将在临床进一步验证该药的安全性和有效性[32]㊂C H7233163是另一种新型E G F R-T K I，通过在体内外的试验均证实其对E G F R19d e l/T790M/C797S肿瘤具有较强的效果㊂
此外,C H7233163对E G F R L858R/ T790M/C797S㊁L858R/T790M㊁19d e l/T790M㊁19d e l 和L858R多种突变体也具有较强的抑制作用[33]㊂基于这一研究,C H7233163对奥希替尼耐药患者，尤其是E G F R19d e l/T790M/C797S突变的患者可能是一种潜在有效的方法，期待进一步的临床试验来验证该药的临床疗效和安全性㊂以上药物让E G F R C797S突变的患者看到新的曙光，上述药物大多还未进入Ⅲ期临床研究，距离上市还有一段时间㊂
4展望
奥希替尼在晚期N S C L C中发挥了良好的临床疗效及安全性，但耐药已成为临床亟待解决的问题㊂E G F R C797S突变是奥希替尼最重要的耐药机制之一，日益受到关注㊂关于克服该耐药机制的方法正在不断的探索中，且已取得了较好进展，但目前的研究多处于基础研究或小样本的临床探索，尚缺少大样本的前瞻性对照临床研究验证，值得期待㊂
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重庆医学2021年第50卷第9期
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