新药研发九死⼀⽣，盘点2020⼗⼤失败的临床案例
众所周知，新药研发是⼀场九死⼀⽣的冒险，临床失败率⾼达95%，制药巨头们的药物研发投资回报率甚⾄已经从2010年的10.1%下降⾄2017年的3.2%。⽽对于⼩型制药企业⽽⾔，新药研发失败甚⾄可能意味着⼀场灭顶之灾。2020年初，突然爆发的新冠疫情给席卷全球，多项研究遭到搁置，这对许多研制新药的企业⽽⾔⽆异于雪上加霜。 vistabootpro然⽽正如⼈们所知的，“失败是成功之母”，从失败的临床实验中，制药⼈员更能窥见成功的可能性。今天，美国 Fierce Biotech⽹站公布了 2020年⼗⼤失败的临床实验，盘点了那些没有得到批准的疾病疗法以及那些本可以在临床上向前迈出⼀⼤步的疗法，其中既有⼤型制药公司，也有⼩型⽣物技术公司。
⾃从艾滋病病毒（HIV）被发现之后，⼈们⼀直在探索阻⽌这种可怕的传染性病毒的⽅法。2016年，美国国⽴卫⽣研究院（NIH）在南⾮开展了⼀项HIV疫苗功效研究HVTN 702，为阻⽌这⼀疾病带来了希望。这项研究包括两种实验疫苗：由Sanofi Pasteur提供的⼀种基于⾦丝雀痘病毒的疫苗以及由GSK提供的带有佐剂的两组分gp120蛋⽩亚基疫苗。
然⽽，2020年2⽉3⽇，NIH却宣布该研究已停⽌。在这项涵盖约5400名18-35岁受试者的2b / 3期临床试验中，疫苗并没有表现出优于安慰剂的效果。在疫苗组中，出现了129例感染，⽽在安慰剂组中为123例。两组的年感染率均达到4％。
这样的数据⽆疑是令⼈失望的，因为⼗多年前在泰国进⾏的RV144临床试验中，该⽅案产⽣了温和但令⼈⿎舞的31%的效⼒。此次NIH宣布暂停该研究，意味着迄今为⽌唯⼀显⽰出对艾滋病毒有保护作⽤的疫苗⽅案也失败了。
Catabasis倾⼒押注的杜兴⽒肌营养不良症药物
在宣布即将停⽌杜⽒肌营养不良症（DMD）药物 edasalonexent的相关开发活动后，⽣物制药公司Catabasis 股价暴跌近60%。
⾃2011年以来，该药物⼀直被宣传为⼀种DMD患者的药物。然⽽在2017年的中期试验中，edasalonexent未能移动针头，已经显⽰出其潜在的⾼风险。2020年10⽉，3期临床实验PolarisDMD的数据宣告了该药物的完全失败。在这项为期⼗⼆个⽉的临床试验中，edasalonexent没有表现出明显的临床效果。 尽管可能有些不⽢⼼，因为Catabasis⼏乎把所有押注都投⼊到edasalonexent上，但是此次失败可能导致⽐2017年的中期实验后⼤幅裁员更严重的后果。
阿斯利康混合型⾎脂异常新药
在2019年12⽉⼼⾎管健康公司Amarin旗下Vascepa成为FDA批准的⾸个鱼油衍⽣药物后，阿斯利康雄⼼勃勃地渴望证明旗下Epanova具有同样的效⼒。然⽽，这种希望却很快破灭了。20世纪最伟大的运动员
2020年1⽉，阿斯利康决定放弃将Epanova作为他汀类药物的⼀种附加成分的3期强化研究。原因是经独⽴数据检测委员会讨论，认为 Epanova不太可能降低混合型⾎脂异常患者的⼼⾎管风险。这意味着这项在全球22个国家、675个研究中⼼开展，共涉及13086例混合型⾎脂异常且⼼⾎管风险较⾼的患者的研究，遗憾谢幕。
2013年，阿斯利康通过收购Omthera制药公司成功将其Epanova收⼊囊中。⾃2014年以来，Epanova已被批准⽤于严重⾼⽢油三酯⾎症的⼩范围适应症。在宣布放弃研究后，阿斯利康表⽰将重新评估Epanova当前5.33亿美元的⽆形资产价值，预计减值1亿美元。
Ironwood胃⾷管反流病新药
2020年9⽉，美国Ironwood制药公司宣布将裁减多达100名全职员⼯并暂停旗下难治性胃⾷管反流病（GERD）药物IW-3718的研发。此前，该公司曾对该款药物寄予厚望，并⼀度声称其有潜⼒成为年产值20亿美元的产品。
3718的研发。此前，该公司曾对该款药物寄予厚望，并⼀度声称其有潜⼒成为年产值20亿美元的产品。
该药物是⼀种成熟的药物colesevelam的胃保留配⽅，能够结合胆汁酸留在胃中，以防⽌胆汁酸刺激⾷道。在⼀份研究报告中，Ironwood表⽰，IW-3718在GERD患者中“未达到与计划的早期疗效评估相关的预先指定的标准”，⾼达40%的GERD患者⽆法从中受益，与安慰剂相⽐，IW-3718并没有显著改善那些不能⽤标准药物控制胃⾷管反流病症状的患者的烧⼼严重程度。
罗⽒阿尔茨海默⽒病新药
随着抗淀粉样蛋⽩药物在阿尔茨海默病中未能取得理想进展，靶向tau蛋⽩已成为痴呆症药物研发⼈员的新焦点。然⽽，2020年9⽉，罗⽒及其合作伙伴AC Immune的抗tau抗体药物semorinemab在2期临床实验中的表现却令⼈失望。与安慰剂相⽐，semorinemab未达到减少临床痴呆症评定量表总和框得分下降的主要功效终点。
罗⽒⾃闭症新药Balovaptan
⾃闭症是⼀种异质性疾病，其病因可能与⼉童⾎液中的后叶加压素含量有关。⾼浓度的后叶加压素会引起常见的两个⾃闭症的症状：焦虑和攻击性⾏为。⽬前，唯⼀⽤于⾃闭症的药物是抗精神病药，专门⽤于缓解患者的烦躁情绪，但其副作⽤较⼤。
2018年1⽉，瑞⼠制药罗⽒宣布开发的⾃闭症新药Balovaptan (⼜名RG7314)获得美国FDA的突破性疗法认定，这是⼀种选择性抑制vasopressin-1a(后叶加压素)受体的药物，可调节ASD患者关键社会⾏为。但由于⼆期临床结果没有⾜够的有效性数据来⽀持继续三期临床试验，针对⾃闭症核⼼障碍的唯⼀⼀个进⼊三期临床的药物宣布终⽌。
延续性
⽬前，罗⽒将注意⼒集中在⼀种GABAAα5受体的⼩分⼦药物G7816，它可在影响ASD的关键⼤脑区域表达。
Genfit⾮酒精性脂肪性肝炎新药
原发性胆源性胆管炎（PBC）是⼀种严重的慢性肝病，患者由于胆管的慢性损伤，导致肝脏清除体内毒素的能⼒下降，引发肝硬化和肝功能衰竭。
2019年4⽉，⽤于PBC成⼈患者的elafibranor获得美国FDA授予的突破性疗法认定。这是⼀种PPARα和PPARδ的双重激动剂，在PBC患者的2期临床试验中表现出积极疗效。但在2020年5⽉份，Genfit宣布较安慰剂未能显著改善患者NASH组织学症状和不加剧肝脏纤维化，因此放弃了对该药物的研究。
近年来，在“⾸批被批准⽤于”的巨⼤利益的驱动下，各⼤⽣物制药公司如⾬后春笋般涌⼊了NASH
领域。因此尽管Genfit放弃了这项研究，但尚未完全放弃该药物。⼀项名为Elative的3期试验正在进⾏中。不仅如此， Genfit还在开发⼀种极具商业价值的产品，它是⼀项基于⾎液的NASH诊断程序，可以⽤来替代肝活检。
COVID-19药物羟氯喹
2020年，在COVID-19的⼀系列失败案例中，最具有争议性的便是“羟基氯喹”。该药物之所以脱颖⽽出，是由于美国前任总统Donald Trump将其视为“神药”，并将该药称为“ 医药史上最⼤的改变游戏规则的药物”。
但剧情出现了反转，FDA官⽹在4⽉对羟氯喹发布警告，称使⽤这种药物COVID-19患者可能出现严重⼼律失常，禁⽌⾮住院患者使⽤，尤其是不应和⼤环内酯类抗菌药阿奇霉素等联合使⽤。后期美国疾病控制与预防中⼼(CDC)从官⽹上删除了氯喹/羟氯喹⽤药指南。
上个⽉，《柳叶⼑》发表的⼀项观察性研究发现，在⼀项 30,000例患者的研究中，羟氯喹的使⽤与COVID-19死亡率之间没有联系，这⽆疑是“板上钉钉”。psmplay
SARS-CoV-2疫苗
2020年9⽉4⽇，赛诺菲和葛兰素史克（GSK）联合宣布，双⽅合作开发的新冠肺炎病毒佐剂疫苗启动
缺氧诱导因子
⼀、⼆期临床试验。该候选疫苗使⽤了与赛诺菲的⼀款获批季节性流感疫苗相同的重组蛋⽩疫苗技术，以及葛兰素史克已经得到验证的⼤流⾏疫苗佐剂技术。
但1/2期研究中期结果显⽰，由于“抗原浓度不⾜”，疫苗的抑制作⽤对⽼年⼈似乎⽆效。赛诺菲和葛兰素史克基于重组蛋⽩的COVID-19佐剂疫苗上市计划推迟。
总体⽽⾔，随着针对辉瑞BioNTech和Moderna的疫苗注射，COVID-19疫苗的前景越来越乐观。但赛诺菲-GSK药物的推迟，阿斯利康腺病毒AZD1222疫苗的质疑以及有关澳⼤利亚⽣物技术公司CSL放弃其第⼀阶段候选药物UQ-CSL
v451等不幸消息也在发出警⽰：药物和疫苗的开发极具⾼风险。
罗⽒三阴性乳腺癌药物
三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和⼈表⽪⽣长因⼦受体（HER2）均未表达的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的12%，是⽬前乳腺癌中具有很强侵袭性的类型，且尚没有理想的⽅法。
2019年3⽉，FDA正式批准了罗⽒PD-L1单抗Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠单抗）⽤于PD-L1阳性⽆法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的初始。这是全球第⼀个获批⽤于乳腺癌的癌症免疫疗法。
然⽽在2020年9⽉，FDA警⽰⼤众，罗⽒抗PD-L1疗法Tecentriq联合化疗（紫杉醇）⼀线转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的3期IMpassion131临床研究宣布失败，并警告医⽣不要在临床中使⽤。
基于最新试验的失败，FDA表⽰将审查试验结果，并在随后发布关于Tecentriq处⽅信息的修改。⽽对于该试验的失败是否会对Tecentriq被批准使⽤的TNBC适应症有所影响，罗⽒拒绝表态，只是表⽰会积极与FDA进⾏沟通洽谈。
图⽚源⾃ FierceBiotech。
参考资料：
[2]各公司官⽹及相关报道
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