第1阶段（1963-1978）：癌胚性抗原
1963年 Abelev发现了AFP，在肝癌、肠癌和生殖细胞肿瘤中AFP可以明显升高。 1965年 Gold & Freeman等人阐述了CEA与大肠癌密切相关，开辟了肿瘤标志物研究的时期。
第2阶段（1979-1989）：糖链抗原为主
1980年 Koprowski CA19-9（1116-NS-19-9）
1981年 Bast et al CA125（OC125）儿童虚拟社区
第3阶段（1990以后）：基因标志
肿瘤基因标志
一、癌基因(oncogene，onc)及其表达产物的作用
风行三国
癌基因包括病毒癌基因（v-onc）和细胞癌基因（c-onc）两种，具有潜在诱导细胞恶性转化的特征。V-onc是病毒基因组中特殊的核苷酸序列，能引起细胞转化；c-onc则存在于正常细胞基因组中的癌基因，在正常情况下处于静止状态或低表达状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用，但异常表达时，其产物可使细胞无限制分裂。
癌基因的表示：用3个斜体小写字母表示，如ras、src、myc等。病毒癌基因在其名称前冠以前缀“v”，如v-ras。细胞癌基因：在其名称前冠以前缀“c”，如c-ras。
(一)病毒癌基因
病毒癌基因是在以Rous肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)为代表的逆转录病毒中发现的。
在正常情况下，病毒癌基因无活性，一旦受到辐射或化学致癌剂的影响，就会全部或部分活化，诱导肿瘤的发生。
(二)细胞癌基因
在正常细胞中存在癌基因，被引入正常细胞时能使正常细胞转化为癌细胞。将细胞中的这种癌基因称为细胞癌基因(c-onc) 或原癌基因(proto-onc)。
细胞癌基因的作用：通过其表达产物蛋白质来体现的，通常根据编码的表达产物的功能
二、细胞癌基因分类
1、sis家族
即c-sis，定位在人类第22号染体，有5个外显子，编码241个氨基酸的蛋白质（p28）。P28氨基酸顺序与人类PDGF氨基酸顺序有108位完全一致，它们都能与PDGF受体结合。PDGF能促进结缔组织及神经胶质细胞增殖。
c-sis特点：与人类的血小板衍生生长因子（PDGF）有87%的同源性，可与PDGF 受体结合。c-sis表达对细胞生长、分裂和分化具有重要调控作用。
2．erb家族
表达产物是细胞骨架蛋白，在细胞运动、分裂、信息传递、能量转换、代谢调控以及维持细胞形态方面具有重要作用。人的erb-B编码的是掐头的表皮生长因子受体，这种受体跨膜区域无变化，但受体两端变短，尤其是外侧被删除。这种受体可以和表皮生长因子长期结合，从而永久性的进行细胞信号传导，促进细胞增殖3.src家族
c-src定位于第20号染体，17个外显子。src基因产物是蛋白激酶类，编码的蛋白质氨基酸序列有明显的相似性，都有一个250个氨基酸的同源结构区域，其表达产物均有酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protei
n kinase，TPK)活性。此类酶定位在细胞内测，通过激酶磷酸化作用，使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，激素生长信号在胞内的传递，与细胞无限生长关系密切。
4．ras家族
数量：H-ras、K-ras、N-ras
H、K-ras分别来自大鼠肉瘤病毒Harvey、Kirsten株，N-ras从人的神经母细胞瘤(neuroblastoma)中获得。
ras家族4个外显子组成，编码蛋白质分子量21KD，编码的氨基酸顺序有85％的同源性，主要位于细胞膜的内侧面，属G蛋白。其作用是参与细胞增殖信号的细胞内转导过程，是维持细胞生长和分化的重要信号转换器。
5．myc家族和myb家族
myc家族可分为c-myc,N-myc、L-myc、R-myc，编码3个外显子，1号外显子不编码，缺少ATG，但存在多个终止密码子；另外两个外显子表达62-64kDa或66-67kDa的蛋白，位于核内，属于DNA结合蛋白类，与DNA复制起动有关。
三、原癌基因的激活机制
原癌基因具有正常的生理功能，被激活时又具有致癌能力，因此研究原癌基因如何被激活是很重要的。
现已证实，射线辐射、化学致癌剂和病毒感染均可以导致原癌基因的激活。
(一)原癌基因点突变(point mutation)
癌基因在编码顺序的特定位置上的某一个核苷酸发生突变，使其表达蛋白质中相应的氨基酸发生变化，从而获得了转化细胞的活性。
(二)原癌基因获得外源启动子而激活
肿瘤细胞中原癌基因的表达水平可以其转录的mRNA或翻译产物蛋白质的含量
来表示。在原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子可激活原癌基因，使其表达产物增多。
sent协议(三)原癌基因甲基化程度降低而激活
冯东川DNA分子中的甲基化(methylation)对阻抑基因的转录具有重要作用。
现已发现在结肠腺癌和小细胞肺癌的细胞中，ras基因的DNA甲基化水平比其邻近的正常细胞明显偏低，
提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。
(四)原癌基因的拷贝数增加
基因扩增(amplification)是某些癌基因通过一些机制在原来的染体上复制多个拷贝，超出了正常细胞的癌基因剂量，导致基因产物的增加，从而使细胞正常
功能紊乱。例如：人视网膜母细胞瘤：N-myc扩增了10-200倍，相应的mRNA和蛋白质产物也都大量增加。
(五)基因易位或重排使原癌基因激活
基因易位（translocation）
基因重排（rearrangemant）
有些癌基因从其染体的正常位置转移到另一染体的某个位置，由于调控环境发生变化，导致从相对静止状态变成激活状态，使原癌基因表达产物显著增加而导致肿瘤的发生。
染体易位使位于9q34的c-abl基因转移到第22对染体上，重排形成bcr-abl 融合基因，使表达增高，
蛋白质产物也由p145变成p210，其酪氨酸蛋白激酶活性大为增加，导致慢性粒细胞白血病的发生。
第二节抑癌基因电子政务信息平台
抑癌基因(suppresser gene)又称抗癌基因(anti-onc)，是存在于正常细胞内的一类可抑制细胞生长的基因，并有潜在抑癌作用。当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。
一、抑癌基因及其表达产物
抑癌基因与调控细胞分裂和分化过程相关，可能与生长因子、某些蛋白激酶类活性密切相关，只是抑癌基因给予细胞的信号与原癌基因相反。
二、抑癌基因失活机理
1、视网膜母细胞瘤(retino-blastoma，Rb)
（1）特点：
基因组成：27个外显子，3-17外显于区域是基因重组和突变的热点。编码p105 的蛋白质，其有结合D
NA的活性，可受多种激酶系统催化而发生磷酸化。对于大量来自视网膜母细胞瘤的Rb基因序列进行分析，发现Rb基因完全或部分发生缺失；另一些Rb肿瘤中，基因完整，但序列分析显示有一个突变，它常发生于剪接点上，由于这一变异导致Rb mRNA组装时有外显于被漏掉，因而产生异常Rb蛋白质。
（2）p53基因
17p13，11个外显子，10个内含子，编码393个氨基酸，p53是其产物。
产物能结合DNA和被磷酸化。抑制肿瘤细胞停滞在修复前期不能进入S期复制DNA 而促使细胞凋亡。
三．肿瘤发生中的基因变化
(一)肿瘤发生学说
多种致癌因素综合作用的结果
物理因素(如紫外线、电离辐射等)
化学因素(如黄曲霉毒素)
生物因素(DNA或RNA致癌病毒)
经多次打击多阶段变化便形成了肿瘤。
1、启动阶段
启动因子作用：细胞的DNA分子已发生改变，但表型仍显示正常。以极低剂
量与细胞接触一次，即可启动细胞癌变过程，各种干细胞及处于增殖状态的细胞比静止状态的细胞对启动因子的作用更加敏感。
2、促癌阶段
癌前细胞（表型正常而DNA已发生变化）在启动因子和促癌因子的协同作用下，细胞的表型发生变化，表现出癌细胞的表型。
3、转化阶段
已恶变的细胞进入自主分裂增殖状态。促癌阶段形成的增生性病灶会进一步浸润、转移。
实验证实肿瘤是由多步骤多阶段或多次打击而发生的疾病。
人类结肠癌的发展是以下这些变化的积累，而不是它们之间发生的顺序。
需要5-6个步骤
ras的突变
抑癌基因家族性多发性腺癌（FAP）、结肠
癌缺失(DCC)的丢失
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