肿瘤分子分型CancerCell：中国人转移性肠癌的分子图谱与药物响应预测 编者按
肿瘤分子分型：通过NGS、蛋白质组等组学技术，对肿瘤进行分子谱的系统描绘，并根据分子特征谱，进行肿瘤的精准分类及精准诊疗研究。 分子分型已成为国家精准医疗战略的重点研究投入方向；也备受CNS顶刊杂志青睐。
为了帮助广大临床研究者了解肿瘤分子分型及诊疗研究的重大前沿进展，我们收集整理了近几年来发表于Cell、Nature、Cancer Cell等顶刊上的，基于蛋白质组及蛋白基因组的肿瘤分子分型相关研究论文。
【肿瘤分子分型专辑】每周1篇，为大家精细解读重磅研究与进展。
【文章题目】：Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer
【癌种】：肠癌
【细分癌种】：早期非转移性&转移性结直肠癌（CRC）
【地域】：中国大陆
【通讯单位】：中科院上海生化细胞所
【发表时间】：2020年
【涉及组学】：全外显子测序、DNA甲基化芯片、DIA蛋白组学、DIA磷酸化蛋白组学
【文献出处】：
DOI:
主要成果
1.针对中国患者转移性结直肠癌的大规模蛋白基因组学研究，绘制首个中国人结直肠癌多组学整合分子特征谱2.蛋白质组学与磷酸化蛋白组学图谱可成功识别肿瘤转移并预测药物反应3.建立了完整的从多组学数据集生成到nsisin vivo药物敏感测试模型的分析流程4.改进对无可用药物突变型患者的策略的选择
疾病背景
【流行病学】：结直肠癌(CRC)是全球第四大致命性癌症，每年有近90万人死亡。年龄、不良的饮食和生活方式都会增加结直肠癌的风险。尽管手段不断进步，但CRC，特别是转移性CRC的死亡率在癌症相关死亡中仍然很高。CRC表现出高度的异质性。多组学特征预期有助于改善，从而导致精确和个性化的护理。已有的多组学研究更多地关注非亚洲人口中的非转移性CRC，对于中国的患者的并不完全适用。【主要驱动基因】：APC, TP53，KRAS
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研究设计
【主要样本】：早期-非转移性CCRC、转移性CCRC患者，经手术切除的组织（原发癌组织（T），近端癌旁组织（P），远端正常组织（N））；及转移性CCRC的远端肝转移肿瘤组织（LM）【样本状态】：新鲜冰冻【样本数量】：76对早期-非转移CCRC、70对转移性CCRC、43例远端肝转移灶【主要研究路线与内容】：1. 单组学分析：组别：原发灶癌组织（T） VS 远端正常组织（N）；转移灶癌组织（LM） VS 远端正常组织（N）等WES：基因拷贝数、基因突变；与TCGA队列比较DIA蛋白组 & MRM靶向蛋白组：蛋白鉴定与定量数量DIA磷酸化蛋白组：修饰蛋白、修饰肽段鉴定与定量数量
2. 整合分析：
原发灶-中国人结直肠癌（CCRC）基因组情况：
1、基因突变概况
2、中国人特征
3、转移性CRC特征
原发灶-蛋白质组学的CCRC分子分型：
1、蛋白质组分型
2、亚型的临床预后特征
3、亚型的分子特征
4、与其他已报道分型的比较
原发灶—磷酸化蛋白质组的CCRC分子分型：
1、磷酸化蛋白组分型
2、磷酸化蛋白亚型的分子特征
3、磷酸化蛋白亚型的激酶-底物关联特征
转移灶—转移性CCRC的蛋白基因组分析：
1、基因组水平
2、蛋白组水平
转移性CCRC的磷酸修饰位点与蛋白的表达协变特征：
1、磷酸化位点与蛋白的表达相关性
2、磷酸化位点-蛋白关系对的分类及特征
转移性CCRC的潜在药物靶点：
1、亚型的激酶活性特征
2、亚型的激酶-磷酸化底物表达与网络特征
用判别模型指导药物选择：
1、三种激酶抑制剂的PDX模型响应测试
2、药物响应预测模型
主要研究结果
一、多组学检测结果的统计
二、原发灶-中国人结直肠癌（CCRC）基因组情况
1. 对146例患者组织样本进行基因组学检测，最常见的突变基因为APC(65%)，TP53(64%)以及KRAS(32%)。
Genetic profile and associated clinic opathologic features of all 146 CCRC patients.
2. 中国人特征：我国队列CCRC数据，与TCGA以及MSK数据比较
（1）病理差异：三个队列临床病理特征存在明显差异，且CCRC中直肠癌发病率更高，转移性CRC（mCRC）的比例更高。
Comparison of clinical characteristics among CCRC, TCGA, and MSK cohorts
（2）基因突变差异：中国人的CCRC特有突变特征，包括APC和TP53突变频率略低，而PRRC2A、PPFIA4、CPD和NURP1L等突变频率更高。
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中国中药杂志Comparison of frequently mutated genes between CCRC, TCGA, and MSK cohorts.
3.转移性CRC特征：对中国人中转移性与非转移性人（mCCRC与non-mCCRC）进行了基因突变特征的对比：①mCCRC整体突变负担更低；②SMAD4和XIRP2基因突变频率升高；③多克隆结构增多。
喷射混凝土用速凝剂Comparison of mutation characteristics between non-mCRC and mCRC.
结论
鉴定了中国人CCRC的主要基因突变；同时对比了mCCRC与non-mCCRC的基因突变
特征，建立了完整的中国人CCRC基因变异景观。
三、原发灶-蛋白质组学揭示CCRC的独特分子分型
1.蛋白质组分型：作者对146名CCRC患者原发肿瘤和远端正常组织进行DIA蛋白组学分析，通过共识聚类将其分成三个亚型（CC）：CCI型集中在RNA加工和DNA错配修复（MMR）；CC2型集中在细胞外基质-受体整合、粘着斑和免疫相关途径；CC3型集中在DNA复制和代谢途径激活。
(A) Consensus clustering based on differentially expressed proteins between tumor and remote normal tissues.
2.亚型的临床预后特征：三种亚型具有不同的无复发生存率，亚型是独立预后因素。此外，对于转移性患者，CC3型也较CC1/2型预后差。
(B) Kaplan-Meier curves for relapse-free survival based on proteomic subgroups. (C) Kaplan-Meier curves for relapse-free survival based on proteomic subgroups for mCRC.
3.亚型的分子表达特征：（1）CC3型：三个亚型之间的差异突变基因、SCNA以及差异蛋白有一定重叠，更多的突变显著富集于CC3型；其中大多数SCNA在CC3亚型中出现更多的拷贝数删除，并在蛋白水平上出现更高的表达。
(D) Venn diagram illustrates the overlap of differential gene mutations, SCNAs, or proteins among three CCs.
(E) The top 10 differentially mutated genes that also showed differences in SCNA and protein levels.
（2）CC2型：DNA错配修复（MMR）通路相关蛋白在CC2型中显著下调。DNA甲基化分析发现其基因甲基化水平明显与蛋白表达水平负相关。说明CC2型具有独特的表观遗传特征。
(F) The expression of proteins enriched in the mismatch repair pathway
电热水器控制器4.与其他已报道分型的比较：将该蛋白质组分型与CPTAC蛋白质组数据集以及CMS分类进行比对，发现分型结果总体上保持一致：CC1型与CPTAC亚型A和E相匹配，分别包含CM
S1和CMS3，并且预后相对较好；CC2型，与C和CMS4亚型相似，预后比CC1型差；CC3型蛋白质组对应于CPTAC B型，以及多种类型的CMSs，体现了该亚型的复杂性。
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