㊀㊀基金项目：贵州省科技计划项目(黔科合平台人才[２０１７]５６５０)作者单位:５５０００４贵阳，贵州医科大学临床医学院(陈小龙)；贵州医科大学附属医院泌尿外科(肖跃海㊁孙发)
通信作者：孙发,EＧm a i l:s f g u i z h o u＠１６３．c o m 综述
陈小龙㊀肖跃海㊀孙发
d o i:１０．３８７０/j．i s s n．１６７４Ｇ４６２４．２０１８．０１．０１７
ʌ摘要ɔ㊀肾细胞癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤之一，晚期具有对放化疗不敏感及预后较差等特点，其一直是肿瘤学界和泌尿外科学界的难题.D N A甲基化作为一种重要的表观遗传学修饰，在肾细胞癌的发生㊁发展中起重要作用，本文总结近几年来肾细胞癌领域表观遗传学研究，着重对D N A甲基化与肾细胞癌之间的关系以及相关抑癌基因甲基化在肾癌中的研究等方面进行综述，为肾癌早期诊断㊁及预后复发监测提供新思路. ʌ关键词ɔ㊀肾细胞癌;㊀表观遗传学;㊀D N A甲基化;㊀抑癌基因
㊀㊀肾细胞癌作为人类最常见的恶性肿瘤之一，其在成人恶性肿瘤中约占２％~３％，平均每年全球超过
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３０万人被确诊，发病率大约以２％的速度递增[１].它起源于近曲小管上皮细胞，较易发生转移，其发病由环境变化因素和遗传物质的异常共同决定[２].目前对于早期肾癌的主要是通过外科手术的方式，但早期诊断十分困难，约３３％的肾癌患者在首诊时就有转移,４０％的局限性肾癌最后也会出现远处转移[３].转移性肾癌患者的预后较差，其５年生存率多数低于１０％[４].因此揭示肾癌潜在的致瘤机制而进行早期诊断显得尤为关键.最新研究发现，基因的表观遗传调控在肿瘤发生㊁发展中起主导作用[５].关于肾癌的发病机制㊁早期诊断和预后等方面的D N A甲基化研究越来越受到重视，本文对D N A甲基化与肾癌之间的关系以及抑癌基因甲基化在肾癌中的相关研究做一综述.北京协和医院皮肤科
河北招生考试信息服务网一㊁D N A甲基化与肾癌之间的关系
贵州大学选课系统在过去１５年中，大多数研究集中在确定C p G岛或启动子区域与基因沉默的相互关系而发生的变化.但是许多其他基因组区域也具有特异性(组织特异性)或异常(肿瘤)甲基化[６Ｇ７].这里我们将介绍肾癌特异性C p G甲基化与基因沉默之间的具体关系.
王彬彬１．启动子甲基化：通过在C p G岛甲基化中发现减少的基因组，因而建立了第一种肿瘤特异性表观遗传学异常现象的机制，表明所有C p G岛低甲基化可能会诱导肿瘤的基因组的不稳定状态，这将造成肿瘤基因经历进化选择性应激，从而导致启动子的高甲基化和抑癌基因的沉默.R B１即是通过这种机制确定的第一个沉默基因[８].癌症中许多关键的肿瘤抑制基因(如C D K N２A㊁R A S S F１A㊁M L
H１㊁C D H１等)会被启动子甲基化失活.研究表明，肾透明细胞癌(c l e a r c e l l r e n a l c e l l c a r c i n o m a,c c R C C)和乳头状肾细胞癌(p a p i l l a r y r eＧn a l c e l l c a r c i n o m a,p R C C)中C p G岛甲基化的比例分别高达３１％[９]和７％[１０].存在C p G岛表型(C p Gi s l a n d m e t h y l a t o r p h e n o t y p e,C I M P)的组织大多数具有肿瘤侵袭和糖酵解活性，因此C I M P的p R C C和晚期低生存率密切相关.特定区域的甲基化取决于D N A甲基转移酶１(D NM T１)㊁D NM T３a 和D NM T３b，它们通常在癌症中过表达.这些酶与相关的C p G结合蛋白(如M B D２㊁M B D３和M e C P２)一起将组蛋白脱乙酰酶和其他组蛋白修饰的蛋白质转移至基因的启动子区域，从而诱导组蛋白３,４的脱乙酰化以促进染质凝聚㊁基因沉默. ５Ｇ甲基胞嘧啶可被氧化成由T E T家族成员(T E T１㊁T E T２和T E T３)催化的５Ｇ羟甲基胞嘧啶(５Ｇh y d r o x y l m e t h y lＧc y t o s i n e,５h m C).许多特异性组织聚集了大量的５h m C，表明它不仅参与基因表达的调控，而且也可能是一种特异性的表观遗传学标记.与癌旁组织相比,c c R C C组织中５h m C基因组水平显著降低[１].除了作为c c R C C诊断的重要生物标志物外,５h m C聚集表明它在转录调控中也起重要作用[１２].然而,５h m C的缺失㊁信号转导及其在肾癌中的确切机制和功能尚不清楚.公称直径
２．频繁异常调节通路:WN TＧβ连环蛋白和M E T信号通路.
两种类型的抑制蛋白调节WN T信号通路：一种与WN T产生的分泌型卷曲相关蛋白(s e c r e t e df r i z z l e dＧr e l a t e d p r o t e i n,S F R P)直接结合，并阻止其与F Z结合；另一种是D i c k k o p f相关蛋白(D i c k k o p fＧr e l a t e d p r o t e i n s,D K K)，其结合WN T受体复合物L R PＧ５和L R PＧ６，是重要的组成部分.此外，胰岛素样生长因子结合蛋白(i n s u l i nＧl i k e g r o w t hf a cＧt o rＧb i n d i n gp r o t e i n s,I G F B P)１,２,４,６也会通过WN T途径阻断L R PＧ５㊁L R PＧ６和F Z的活性.作为WN T途径的下游靶点,βＧ连环蛋白促进致瘤性蛋白(原癌基因cＧMY C㊁细胞周期蛋白D１等)的表达，最终导致细胞增殖和组织浸润.研究表明,βＧ连环蛋白的降解是V H L抑制蛋白的关键缺氧诱导因子之一[１３].由于关键途径的把控基因启动子发生甲基化的缘故,WN T/βＧ连环蛋白信号通路常常被中断，并且不稳定βＧ连环蛋白的活化可导致肾细胞的肿瘤发生[１４].据报道，在肾细胞癌中，通过激活WN T通路中一些抑癌基因启动子甲
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现代泌尿生殖肿瘤杂志２０１８年２月第１０卷第１期㊀JC o n t e m p U r o lR e p r o dO n c o l,F e b r u a r y２０１８,V o l１０,N o １
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