(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.07.17C N 103204878 A (21)申请号 201310105801.X
(22)申请日 2013.03.29
C07F 9/6558(2006.01)
C07C 215/10(2006.01)
C07C 213/08(2006.01)
(71)申请人山东罗欣药业股份有限公司
地址276017 山东省临沂市罗庄区高新技术
产业开发区罗七路
(72)发明人李明杰 李强 林相菊 罗兆亮
(74)专利代理机构广州天河互易知识产权代理
事务所(普通合伙) 44294
体内藏毒
代理人张果达
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及药物领域，具体提供了一种福沙
吡坦二甲葡胺的合成方法。本发明方法以阿瑞匹
坦为初始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅
中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯
中间体，最后氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺
成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺，具体分为三大步
骤：（1）制备中间体S100902；（2）制备福沙吡坦
二甲葡胺粗品；（3）福沙吡坦二甲葡胺粗品的精
呼伦贝尔学院学报制。整个合成方法中原料易得、反应条件温和可
(51)Int.Cl.
权利要求书2页 说明书9页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书9页(10)申请公布号CN 103204878 A罗恩老师的奇迹教育
*CN103204878A*
1.一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备中间体S100902：准备1.6重量份的阿瑞匹坦以及2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入16倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0℃搅拌2h，将反应液用甲基叔丁基醚萃取，即得中间体S100901；将中间体S100901和16倍体积的干燥甲醇一起进行加热，在45℃下反应20h，经冷却、抽滤以及干燥过程后，得中间体S100902； （2）制备福沙吡坦二甲葡胺粗品：以kg/L计，将1.55重量份的中间体S100902、0.84重量份的葡甲胺以及0.085重量份的 5%Pd/C投入氢化釜中，加入33倍体积的甲醇和0.83倍体积的水，保持在2.0MPa下氢化10-12h，滤除Pd/C，滤液在20℃下减压浓缩，除去28倍体积的溶剂，残余物中加入4.5重量份的三苯基磷，室温搅拌12h，氮气保护，滴入0-10℃的15倍体积的无水乙醇和15倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈的混合溶液，所述混合溶液为无水乙醇和无水乙腈按照6倍体积：6倍体积进行混合，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤，25℃下真空干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺粗品；
大龙明权（3）福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制：以kg/L计，氮气保护下，将1.8重量份的福沙吡坦二甲葡胺粗品
溶于9倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0-10℃的28倍体积的无水乙醇和28倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈（7倍体积：7倍体积）的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2倍体积的无水乙醇洗涤后，在25℃下真空干燥20h，得白固体，粉碎，再干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺产品；
S100901 S100902。
2.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中所述六甲基二硅基氨基钠的滴加温度为-5-0℃，滴加时间为1.5-2h。
3.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的甲基叔丁基醚萃取指将反应液倒入预先冷却的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各32倍体积的混合溶液中，搅拌，静置分液，有机层依次用各为20倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液、8%的硫酸氢钠水溶液和水进行洗涤，有机层在20℃下减压浓缩干，得橙粘稠状液体，加入3倍体积的甲醇，搅拌溶解，继续在20℃下减压浓缩，得橙粘稠状液体，即为中间体S100901。
4.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的冷却、抽滤以及干燥过程指将反应液冷至室温后，在0-5℃下搅拌1h，抽滤，得到固体，将固体用2.5倍体积的甲醇洗涤后，在25℃下真空干燥12h，即得到中间体S100902。
一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，公开了一种福沙吡坦二甲葡胺合成方法。
背景技术
[0002] 福沙吡坦二甲葡胺，中文化学名为脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸盐(2:1)，分子式为
C 23H
22
F
7
N
易信营销
4
O
6
黑福音P·2C
7
H
17
NO
5
，分子量为1004.83，为白至类白粉末，无臭，有引湿性，在甲醇和
水中易溶，在无水乙醇中极微溶解，比旋度为+28°～+33°，主要用于化疗过程中引起的恶心和呕吐。
[0003] 现有技术中，福沙吡坦二甲葡胺的合成方法有如下几种：
[0004] 1、文献J.Med.Chem.2000,43.1234-1241报道，阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在碱作用下，反应生成粘稠油状的双酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐，具体合成路线如下所示：
[0005]
[0006] 此工艺中的双苄酯为粘稠状液体，无法提纯，且性质不稳定，易分解，不适合作为生产过程的中间体储存。
[0007] 2、专利CN1010566672A报道，与路线1基本一致，以阿瑞吡坦为原料，与焦磷酸四苄酯反应生成双苄酯产物，在甲醇中脱去一个苄基生成单苄酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐，具体合成路线如下所示：
[0008]
[0009] 采用此工艺中间体双苄酯不经处理，直接在甲醇中转化成单苄酯，单苄酯为固体，性质稳定，能够保证成品的质量，同时简化生产操作。
[0010] 为了适合工业化的生产，寻一种原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单以及收率高的
福沙吡坦二甲葡胺的制备方法具有重要的意义。
发明内容
[0011] 本发明提供一种原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产的福沙吡坦二甲葡胺的制备方法。
[0012] 为了达到以上技术效果，本发明的技术方案如下：
[0013] 一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，包括以下步骤：
[0014] （1）制备中间体S100902：准备1.6重量份的阿瑞匹坦以及2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入16倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0℃搅拌2h，将反应液用甲基叔丁基醚萃取，即得中间体S100901；将中间体S100901和16倍体积的干燥甲醇进行加热，在45℃下反应20h，经冷却、抽滤以及干燥过程后，得中间体S100902；
[0015] （2）制备福沙吡坦二甲葡胺粗品：以kg/L计，将1.55重量份的中间体S100902、0.84重量份的葡甲胺以及0.085重量份的5%Pd/C投入氢化釜中，加入33倍体积的甲醇和0.83倍体积的水，保持在2.0MPa下氢化10-12h，滤除Pd/C，滤液在20℃下减压浓缩，除去28倍体积的溶剂，残余物中加入4.5重量份的三苯基磷，室温搅拌12h，氮气保护，滴入0-10℃的15倍体积的无水乙醇和15倍体积的无水
乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈的混合溶液，所述混合溶液为无水乙醇和无水乙腈按照6倍体积：6倍体积进行混合，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤，25℃下真空干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺粗品；[0016] （3）福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制：以kg/L计，氮气保护下，将1.8重量份的福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于9倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0-10℃的28倍体积的无水乙醇和28倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈（7倍体积：7倍体积）的混合溶
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