31.戈谢病
概述
戈谢病（Gaucher disease，GD）是较常见的溶酶体贮积病，为常染体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶（又称酸性β-葡萄糖苷酶）活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。又称葡萄糖脑苷脂病、高雪氏病、家族性脾性贫血、脑甙病、脑苷脂网状内皮细胞病等。 病因和流行病学
为常染体隐性遗传性疾病。是由于编码β-葡萄糖脑苷脂酶（GBA）的基因缺陷导致葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积而产生的疾病。
葡萄糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡萄糖脑苷酯（GC）被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA 作用而水解。由于GBA 基因突变导致体内无GBA 生成或生成的GBA 无活性，造成单核巨噬细胞内的GC 不能被有效水解，大量GC 在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。
GD 患病率全球各地区不尽相同。一项系统分析统计全球每10 万人中发病人数为0.7～1.75，是全球范围内最为常见的溶酶体贮积疾病之一。有德系犹太人血统的（系指中欧及东欧犹太人）人发病率最高，每850 个德系犹太婴儿中
就有1 个患病。一项国内的人口统计研究发现，中国东部人口中GD 是排名第4 的溶酶体贮积疾病。国内较为准确的GD 发病率研究来自于上海一项以干血斑法筛查新生儿葡萄糖脑甘酯酶活性，发现GD 的发病率为1:80 844。中国内地尚没有建成全国性的GD 登记中心，全面的流行病学调查有待完善。
自动测试临床表现
国家安全委员会180
根据神经系统是否受累，将GD 主要分为非神经病变型（Ⅰ型）及神经病变。其他少见亚型（围生期致死型、心血管型等）也有报道。
型（Ⅱ型及Ⅲ型）
1.Ⅰ型（非神经病变型，成人型）为最常见亚型（在欧美达90％，东北亚患者中比例略低）。无原发性中枢神经系统受累表现，一些Ⅰ型G D 患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现（如脊髓受压等）。各年龄段均可发病，约2/3 患者在儿童期发病。脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著， 常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血，
部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。患者表现为面苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经增多，甚至出现危及生命的出血现象。
正大传奇多数患者有骨骼受侵，但轻重不一。早期受侵犯部位主要包括腰椎、长骨干骺端和骨干，中后期可累及骨骺和骨突。患者常有急性或慢性弥漫性骨痛，严重者可出现骨坏死（缺血性坏死）二恶烷
，随后可出现关节塌陷累及股骨近端和远端、胫骨近端和肱骨近端。还可发生溶骨性病变、病理性骨折、椎体压缩骨折及其他因骨密度降低导致的脆性骨折。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质疏松、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓。
部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。
2.Ⅱ型（急性神经病变型，婴儿型）Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，生长发育落后，2～4 岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。
3.Ⅲ型（慢性或亚急性神经病变型，幼年型）早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为3 种亚型，即以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆）及肝脾肿大为主要表现的Ⅲ
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幸运心a 型；以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲ
b 型；其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现在德鲁兹人的Ⅲ
c 型。
辅助检查
1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测葡萄糖脑苷脂酶活性检测是GD 诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30％以下时，即可确诊GD。值得注意的是，少数患者虽然具有GD 临床表现，但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30％时，需参考该患者血中生物学标志物结果（壳三糖酶活性等），进一步做基因突变检测，从而实现确诊。
2.骨髓形态学检查大多数GD 患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即戈谢细胞，该细胞体积大，细胞核小，部分胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。当骨髓中查见戈谢细胞时，应高度怀疑G D，但并不能确诊G D，需在鉴别区分其他疾病的同时，进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。
3.基因检测目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有400 多种，相似的表型可有多种不同基因型，而相同基因型的患者临床表现、病程及效果也不同。葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异，并与临床表型相关。到目前为止，已发现中国人GD 基因突变类型约40 种，以L444P 为最常见的突变类型，可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的GD 各型患者中，其次为F213I、N188S、V375L 和M416V 突变类型。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断，但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断。少数突变与患者的临床分型具有相关性，对判断疾病程度和预后具有指导作用。
诊断
根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状，骨髓检查见有典型戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高，可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞葡萄糖脑苷脂（glucocerebroside，GC）活性测定。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞（pseudogaucher’s cell）
，
它可出现在慢
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