厦门市第一医院(361003) 张文婷 综述 方青枝 审校
【中图分类号】R97711+5 【文献标识码】A 【文章编号】100222600(2009)022*******
糖尿病是一种多病因引起、以高血糖为特征的内分泌代谢紊乱性疾病。高血糖是由胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗，或二者共同存在而引起。世界上，糖尿病患者已超过117亿，已成为继心血管疾病和肿瘤之后第三大严重威胁人类健康的非传染性疾病[1]。临床上，根据糖尿病发病机制不同，主要分为1型糖尿病(胰岛素依赖型)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型)，我国以2型居多。2型糖尿病的药物主要分为:(1)胰岛素及类似物：如赖脯胰岛素等;(2)促胰岛素分泌剂：如磺酰脲类;(3)胰岛素增敏剂：如噻唑烷类衍生物;(4)α2葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等。本文就α2葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展作一综述。
1 α2葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制
α2葡萄糖苷酶主要由唾液和胰液中α2淀粉酶及小肠刷状缘上皮细胞上的麦芽糖酶、异麦芽糖酶、α2临界糊精酶、蔗糖酶和乳糖酶等组成。食物中的碳水化合物，如淀粉先经α2淀粉酶水解成麦芽糖、麦芽三糖、异麦芽糖和α2临界糊精等，食物在口腔中停留时间短，所以该过程主要在小肠内进行。而后，寡糖经小肠刷状缘上皮细胞上各种酶的作用生成葡萄糖及其他单糖，经小肠黏膜细胞吸收而被机体利用。
2型糖尿病患者因胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或二者的共同作用，血液中的葡萄糖进入肝、肌肉和脂肪等组织细胞及在细胞内的氧化利用发生障碍，同时，肝糖输出增多导致高血糖。由于血糖水平超过肾小管吸收葡萄糖的能力，部分血糖随尿排出而形成糖尿病。因此，可以通过降低α2葡萄糖苷酶活性，限制或延缓碳水化合物在消化道内分解，达到预防和这类疾病[2]。α2葡萄糖苷酶抑制剂的结构类似寡糖，能够在寡糖与α2葡萄糖苷酶的结合位点和α2葡萄糖苷酶竞争性结合，抑制酶的活性，减少寡糖分解，从而延缓肠道对单糖特别是葡萄糖吸收，避免了餐后可能发生的血糖过高。与胰岛素及其他口服降糖药相比,α2葡萄糖苷酶抑制剂的显著特点是能有效地阻止糖尿病患者餐后血糖升高，使血糖维持在一定水平。 2 源于天然产物的α2葡萄糖苷酶抑制剂
随来源物不同，天然α2葡萄糖苷酶抑制剂主要有生物碱类、黄酮类、萜类和酚类等。
211 黄酮类：自然界多种植物都存在黄酮类化合物，该化合物有较高的生理活性。近年来，在对民间及传统药用植物研究的基础上，具有α2葡萄糖苷酶抑制活性的黄酮类化合物陆续被报道。Lee等[2]在生物活性检测的指导下，从菲律宾楠叶的二氯甲烷提取物获得2个山萘酚鼠李糖苷的苯丙酸酯,α2葡萄糖苷酶抑制活性试验显示IC50分别为6110μmol/ L和1100μmol/L。Nilubon等[3]在前人报道芦荟可降低糖尿病小鼠血糖的基础上，从中国芦荟分离到黄酮苷aloeresin A，药理活性显示，对大鼠肠道蔗糖酶和麦芽糖酶的有抑制作用,IC50分别为11194μmol/L和2116mmol/L。
212 生物碱类：具有α2葡萄糖苷酶抑制活性的生物碱主要为亚胺糖类生物碱，人们对其的关注始自1966年发现的第一个亚胺糖类生物碱———野尻霉素。其后，多种结构新颖的亚胺糖类生物碱及其α2葡萄糖苷酶抑制活性陆续被报道。最近,Kato等[4,5]报道，从Scilla socialis和Baphia nitida中分别得到十几个亚胺糖类生物碱，活性测试表明，化合物DMDP272O2β2D2吡喃葡萄糖苷抑制大鼠肠道麦芽糖酶和蔗糖酶的IC50分别为417μmol/L和510μmol/L；化合物DNJ对大鼠肠道麦芽糖酶、异麦芽糖酶和蔗糖酶的IC50分别为0136、0130、0121μmol/L。rf2.0
213 萜类：萜类具有多种骨架，结构变化多样，作为有效的天然α2葡萄糖苷酶抑制剂，正在引起许多天然产物化学家的注意。最近,Harinantenaina等[6]从Cinnamosma mada2 gascariensis中获得8个倍半萜类化合物，其中cinnamodial 在011mg/mL时对α2葡萄糖苷酶的抑制率为8317%。Rah2 man等[7]从Cichorium intybus中获得三萜cichoridiol，体外实验表明，抑制α2葡萄糖苷酶的IC50为5119μM[7]。
214 酸酚性成分：对天然产物中α2葡萄糖苷酶有抑制作用的酸酚性成分的研究多集中在活性方面。G ao等[8]从使君子科植物诃子中获得诃子酸，通过大量药理实验表明，诃子酸为麦芽糖酶的可逆非竞争性抑制剂,K i值为616μmol/L；对麦芽糖酶的抑制活性与剂量相关，在30mmol/L时抑制率为68%,IC50为1018μmol/L；对麦芽糖酶-葡糖淀粉酶复合物的抑制远远高于蔗糖酶-异麦芽酶复合物。Ozaki 等[9]从南印度及马来西亚药用植物K othala2himbutu中得到一个多羟基环状亚砜类化合物，抑
信息安全保护制麦芽糖酶、异麦芽酶和蔗糖酶的IC50分别为01227、01099、01186μmol/L，远高于从该植物中得到的其他化合物。
此外，除上述主要的化合物外，还存在多糖、多肽及其他一些对α2葡萄糖苷酶有抑制活性的化合物，如Lam等[10]从Syagrus romanzoffiana种子的乙酸乙酯提取物中获得7个二苯乙烯类化合物，其中132hydroxykompasinol A和scir2 pusin C对嗜热脂肪芽孢杆菌产生的α2葡萄糖苷酶有较强的抑制活性,IC50分别为615μmol/L和419μmol/L。
3 合成的α2葡萄糖苷酶抑制剂
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从天然产物发现的α2葡萄糖苷酶抑制剂，多数在来源、活性等方面存在问题，限制了其进一步开发。为了得到高活性、安全可靠、便于临床应用的α2葡萄糖苷酶抑制剂，同时为进一步阐明其作用机制，构效关系，有必要采用有机合成的手段获得一定数量结构新颖的化合物。α2葡萄糖苷酶抑制剂的合成基本是在天然α2葡萄糖苷酶抑制剂研究基础上进行的。
311 黄酮类：对黄酮类化合物主要是对已有化合物进行结
构改造和构效关系研究。近年来，这方面工作报道较多。如Babu等[11]对印度药用植物Oroxylum indicum的化学成分研究发现，其中的木蝴蝶素A、黄芩苷元和5,72二羟黄酮具有很好的α2葡萄糖苷酶
抑制活性，在此基础上，他们对木蝴蝶素A的8位进行改造，获得了一系列衍生物，其中若干化合物的α2葡萄糖苷酶抑抑制活性高于木蝴蝶素A。Gao 等[12]对黄芩苷元进行系统研究发现:A环的62羟基是必需的活性基团，缺少5、6、7位上的任何一个羟基，抑制活性将消失,8位上任何基团引入对活性均有影响;B环虽不是必需基团，但其上氢原子被羟基取代有利于活性的增加，甲氧基取代对活性不利,4′2羟基可增加活性，但与羟基数目无关[13];C环不是活性必需基团,2,3,42三羟基苯甲酰结构的重要性被确认,62氨基25,72二羟基黄酮显示出较强的抑制活性，进而证明22氨基间苯二酚是其重要的α2葡萄糖苷酶抑制活性片段[14]。
312 生物碱类：自从具有α2葡萄糖苷酶抑制活性的亚氨糖生物碱DNJ被合成以来，人们对亚氨糖生物碱的合成研究始终不断。Zhao等[15]在前人工作的基础上，设计合成了多个DNJ和芳基三唑的杂合物，其中化合物5有较强的α2葡萄糖苷酶抑制活性,IC50为1115μmol/L。
313 糖类:α2葡萄糖苷酶抑制剂多数为寡糖，其中阿卡波糖已应用于临床。目前，对有α2葡萄糖苷酶抑制活性的寡糖研究，主要集中在其合成及其方法。Lee等[16]应用麦芽糖淀粉酶催化，巧妙运用糖基转移化方法，合成了2个阿卡波糖的3糖类似物，其中化合物2显示出比阿卡波糖更强的α2葡萄糖苷酶抑制活性。Shing等[17]通过关键的偶联反应全合成了pseudoacarviosin，活性测试显示，其抑制肠道黏膜蔗糖酶和葡糖淀粉酶的IC50分别为0139μmol/L和0112μmol/ L，抑制活性强于阿卡波糖。
我感到了阳光
此外，近年来国内外学者也对其他多种天然甚至非天然的化合物进行了研究。如近年,Pinto教授研究组对salacin2 ol类似物进行了深入研究，合成了多种取代化合物，并进行了合成方法探讨，测试了相关化合物的活性[18,19]。
4 α2葡萄糖苷酶抑制剂的筛选模型
411 体外筛选模型：主要分为42硝基酚2β2D2吡喃葡萄糖苷为底物筛选模型和直接的酶抑制剂模型。(1)传统的以42硝基酚2β2D2吡喃葡萄糖苷为底物的筛选模型，是在微量板上加α2葡萄糖苷酶、磷酸盐缓冲液、样品和蒸馏水,37°C反应10min，而后加入42硝基酚2β2D2吡喃葡萄糖苷，反应35 min，在405nm波长下测定各样品吸光度，通过公式计算出抑制百分率。如Lee等[2]在筛选山萘酚鼠李糖苷的苯丙酸酯时即采用了该方法。该方法简便、快捷，但只适于对麦芽糖酶有抑制活物的筛选，不能筛选同时对α2淀粉酶、麦芽糖酶和蔗糖酶有抑制作用的药物，且假阳性率较高。(2)酶抑制剂模型所采用的酶，主要是α2淀粉酶、麦芽糖酶和蔗糖酶，这些α2葡萄糖苷酶主要来自于小鼠和酵母，其中以小鼠肠道的α2葡萄糖苷酶被应用最广泛。如上述天然和合成的α2葡萄糖苷酶抑制剂的筛选，大多数利用小鼠肠道的α2葡萄糖苷酶进行检测。该方法除具有传统的42硝基酚2β2D2吡喃葡萄糖苷底物筛选模型的优势外对筛选到的糖苷酶抑制剂作用靶向具体，假阳性率低。但是小鼠、酵母等和人存在很大差距，因此，该类筛选模型得到的α2葡萄糖苷酶抑制剂可能出现在人体内无效的情况，需要作进一步的动物药理实验。412 体内筛选模型：即高血糖动物筛选模型，主要通过建立糖尿病动物模型，对动
物模型给药，观察动物血糖变化进而对该药物作出评价。目前，所用的高血糖动物模型主要有药物所致糖尿病动物模型和原发性糖尿病动物模型。药物所致糖尿病动物模型，主要采用四氧嘧啶、链脲菌素等药物破坏动物胰岛的β细胞，使其产生糖尿病；原发性糖尿病动物模型是指动物未经过任何有意识的人工处理，在自然情况下发生的糖尿病，如中国地鼠、GK大鼠、肥胖Zucker大鼠及OL ETF大鼠等。K ong等[20]利用链脲菌素诱导建立高血糖大鼠模型及OL ETF大鼠模型，评价了DNJ在快速降低血糖水平及抗高血糖方面的意义，其效果好于临床上应用的α2葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖。Shinde等[1]对海南蒲桃70%乙醇和丙酮提取物，除了进行大鼠肠道、细菌和酵母的α2葡萄糖苷酶抑制活性检测，还利用GK大鼠进行体内研究，发现丙酮提取物对α2葡萄糖苷酶水解麦芽糖有很强的抑制作用。
5 结语
目前，作为药物在临床上应用的α2葡萄糖苷酶抑制剂只有为数不多的几个，大多数还处在研究阶段。α2葡萄糖苷酶抑制剂的种类、来源及详细的作用机理等问题尚未得到很好的阐明，同时，筛选模型还存在假阳性率高的问题。随着天然产物化学、合成化学、药理学的发展，各种新技术不断应用，上述问题将会得到解决。相信不久一些安全有效的α2葡萄糖苷酶抑制剂药物将用于2型糖尿病的。
参 考 文 献
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氩离子凝固术联合抑酸药Barrett 食管的研究进展
福建医科大学福总临床医学院南京军区福州总医院消化内科(350025) 刘化芳 王 雯
南京军区医药卫生科研重点项目(07Z035)
【中图分类号】R571 【文献标识码】A 【文章编号】100222600(2009)022*******
Barrett 食管(B E )是指食管下段的复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象，可伴肠化或无肠化。其中伴有特殊肠上皮化生者属于食管腺癌的癌前病变。近年来，食管腺癌的发生率呈上升趋势，有资料表明,Bar 2rett 食管患者发生食管腺癌的风险是普通人的50～100倍[1]。故有效消除
Barrett 食管是预防食管腺癌的重要措施。的措施包括：药物、手术及内镜，单纯抑酸药物只能控制反流症状，难以逆转化生的柱状上皮，不会减少发生癌变的危险性。手术创伤大，费用高，且有一定的手术致死率、并发症及禁忌证。随着内镜技术的改进，内镜下B E 的越来越受到关注。其中，氩离子凝固术联合抑酸药物Barrett 食管的方法便是研究的一大热点。1 原理
B E 发生的原因分为先天性和获得性的，一般所说的B E 是指获得性的，是由于胃食管慢性长期反流所致的黏膜损伤，从而使正常鳞状上皮逐渐为耐酸的柱状上皮所替代。因此，当前各种内镜的理论假设是：食管干细胞具有不同的分化能力，在正常低酸环境下分化为鳞状上皮，而在酸性
反流致黏膜损伤的情况下可化生为具B E 特性的肠上皮。运用各种内镜技术使化生的上皮坏死，新生的上皮在酸抑制环境中就可以恢复为正常的鳞状上皮[2]。氩离子凝固术(A PC )是一种新型可控制的非接触性电凝技术，利用特殊装置，通过氩气的离子化将高频能量传送至靶组织，其高温热能效应使该组织表层获得有效凝固，从而起到止血和破坏有关组织的作用。APC 后，应用抑酸药物使损伤后的上皮在酸抑制环境中逐渐恢复为正常的鳞状上皮组织。2 并发症
A PC 是使组织凝固达到破坏的作用，由于组织一旦干燥便失去导电性，离子流就无法向更深组织进展，故凝固作用仅限制在表层组织，故不易出现穿孔，且为非直接接触，故不易出现粘连。因此,A P
C 与抑酸药物联合并无较大并发症发生，常见的为胸骨后疼痛及吞咽痛，其他则相对少见；但一旦出现是不容忽视的，如食管狭窄、发热、出血，甚至穿孔及死亡。3 疗效311 短期疗效:A PC 的短期疗效是比较肯定的。国外
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