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肺癌免疫致严重腹泻1例处理分析并文献复习陈书斌 陈尔阳 肿瘤的免疫疗法目前主要有两种路径：一种是嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法通过各类途径增强免疫系统杀死癌细胞；另一种通过药物抑制肿瘤的抑制免疫环境达到疗效，这其中就包括了本文主题免疫检查点抑制剂（ICIs）。现就肺癌1例免疫导致腹泻的不良反应处理进行分析，并总结各项指南中对于免疫导致的胃肠道不良反应的处理差别，以便临床针对ICIs导致的胃肠道不良反应处理进行参考，做出合适的临床决策。1 临床资料
1.1 一般资料 患者男，62岁，体重74kg。因“确诊肺癌10月余”于2020年5月12日入院。患者2019年6月因“咳嗽，痰血1周”外院就诊，肺CT提示右肺下叶背段结节，考虑肿瘤。6月26日行无痛支气管镜活检后确诊：肺癌（右肺鳞癌，cT4N1M1a ⅣA期）。于7月11日、8月2日、8月28日、9月20日予注射用紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂注射液化疗。疗效为部分缓解。2020年1月17日患者至我院复诊，胸部CT提示右肺上叶肿块伴右肺上叶肺不张，较前进展，于2月4日行帕博利珠单抗注射液免疫及注射用盐酸吉西他滨+卡铂注射液方案化疗，化疗后患者有一过性皮疹，伴有瘙痒，对症处理后好转。于3月4日、3月26日行注射用盐酸吉西他滨+卡铂注射液化疗，帕博利珠单抗注射液静脉滴注免疫。3月4日结束后次日出院，1周后复查血常规：WBC
2.3×109/L，PLT 37×109/L，予升血小板、升白对症。3月26日后患者出现腹泻，为黄稀水便，每日10余次，后出现黏液血便，伴腹痛，服用蒙脱石散后腹泻改善不明显，考虑免疫相关性腹泻。
1.2 经过 4月9日起予甲泼尼龙片8mg，每日2次，口服，腹泻次数较前减少，但仍每日5～6次，为黄稀便，无黏液脓血，伴乏力明显，无畏寒、寒战，无胸闷、气促等不适。于4月19日再次入院，肠镜检查示横结肠息肉。行息肉摘除术，术后病理：增生性息肉。考虑患者免疫副反应较重，遂暂缓化疗及免疫。
1.3 结果 5月12日患者大便次数较前较少，每日1次，为成形软便，无腹痛、腹泻，为行下一周期再次入院作者单位：325800 温州医科大学附属苍南医院药剂科通信作者：陈尔阳，行后续免疫+化疗。
2 讨论
2.1 腹泻原因 根据中国临床肿瘤学会（CSCO）出版的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》2019版，ICIs 胃肠毒性主要表现为腹泻/结肠炎，程序性死亡受体1（P D-1）/程序性死亡配体1（PD－L1）抑制剂等ICIs的胃肠道毒性发生的中位时间为用药后3个月。本例患者发生腹泻时已使用帕博丽珠单抗2个月。本次腹泻前使用的药物有吉西他滨、卡铂、帕博丽珠单抗。吉西他滨及卡铂的胃肠道不良反应更多表现为恶心、呕吐。结合本例患者腹泻症状较严重，考虑ICIs引起的可能性较大。帕博
丽珠单抗说明书提示，针对该药临床研究中（3830例受试者）观察到的及上市后使用报告的不良反应汇总，腹泻、恶心发生率在10%以上；结肠炎、腹痛发生率在1%～10%。另Baxi等[1]对PD-1/PD-L1的免疫相关不良反应进行回顾及荟萃分析，提示帕博丽珠单抗的结肠炎总发生率为1.1%，其中严重病例发生率0.8%。故综上考虑本次严重腹泻为帕博丽珠单抗引起的消化道不良反应。
2.2 腹泻 2019版《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》提示，3级腹泻的频率为≥7次/日。若危及生命，可上升至G4等级。针对G3～G4胃肠道不良反应，需进行血常规、血生化等化验检查及粪便检查，并行结肠镜检查和活检。G3暂停ICIs，静脉给药甲泼尼龙2mg/（kg·d），无需等待结肠镜检查即可开始激素。若48小时激素无改善或加重，在继续应用激素的同时考虑加用英夫利西单抗；若英夫利西单抗耐药，考虑维多珠单抗。本例患者实际口服甲泼尼龙片8mg，2次/d，总日剂量稍偏低于指南推荐。但后续行结肠镜检查，并继续糖皮质激素。患者反应尚可，腹泻次数逐渐降低，症状逐渐减轻，效果佳。患者发生严重免疫相关性腹泻期间，暂停免疫，建议改放疗。但患者免疫意愿较强，后经对症止泻症状减轻明显，精神亦有明显好转，综合病情考虑重新启动免疫。
2.3 不同指南对免疫导致的腹泻/结肠炎的处理对比 本例患者口服较低剂量的糖皮质激素腹泻较好，但个例是否有可复制性难以保证。故现使用美国常见不良反
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2021年3月第28卷第5期中国女性人体
应事件评价标准5.0（CTCAE 5.0）[2]对胃肠道不良反应的严重程度进行分级以便统一标准，便于比较。总结对比美国国家综合癌症网络（NCCN）[3]、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）[4]、肿瘤免疫学会（SITC）[5]、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对免疫导致的腹泻/结肠炎的处理差别。见表1。
超时空幻境
CSCO指南的撰写受NCCN指南影响较大，其内容与之前版本的NCCN指南较一致。针对G1程度的胃肠道不良反应，NCCN、ESMO、CSCO指南倾向于使用洛哌丁胺等止泻药物对症处理，而SITC则选择更保守，其不推荐常规使用抗腹泻药。且各指南对G1是否需暂停ICIs有不同的推荐，NCCN考虑暂停，SITC及CSCO可继续。针对G2的胃肠道ADR，各指南均建议停止ICIs，并使用糖皮质激素。NCCN及CSCO推荐在无效时加用英夫利西单抗。对于G3和G4较严重的胃肠道不良反应，各指南除在常规糖皮质激素外，进一步提高英夫利西单抗地位，在一段时间激素无效后推荐使用英夫利西单抗或维多珠单抗加强。NCCN、SITC及CSCO 指南建议G4严重程度的患者永久停用ICIs。
综上所述，本例患者腹泻原因明确为ICIs导致的胃肠道不良反应。患者暂停抗肿瘤免疫，并使用甲泼尼龙对症处理，症状缓解后重启抗肿瘤。患者虽采用低于指南推荐剂量的糖皮质激素免
疫相关不良反应，但效果较好。相信随着ICIs药物的井喷式发展，其不良反应管理的指南高频率的更新，免疫相关不良反应的管理必将日趋细致化、合理化、规范化。
参 考 文 献
腺鼠疫[1]Baxi S，Yang A，Gennarelli RL，et al. Immune-related adverse
events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs ：systematic review and meta-analysis[J]. BMJ，2018（360）：k793.
白细胞介素4[2]Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0[EB/OL].
（2018-04-19）[2020-08-27]. http ：/// ontologies/CTCAE.
[3]Thompson JA，Schneider BJ，Brahmer J，et al. NCCN
Guidelines Insights ：Management of Immunotherapy-Related Toxicities，Version 1.2020[J]. J Natl Compr Canc Netw，2020，18（3）：230.
[4]Haanen JBAG，Carbonnel F，Robert C，et al. Management of
toxicities from immunotherapy ：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J]. Ann Oncol，2017，28（suppl4）：iv119.
[5]Puzanov I，Diab A，Abdallah K，et al. Managing toxicities
associated with immune checkpoint inhibitors：consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer （SITC）Toxicity Management Working Group[J]. J Immunother Cancer，2017，5（1）：95.
（收稿：2020-08-27）
（发稿编辑：薛 芳）
表 1 不同指南对免疫导致的腹泻/结肠炎对比
CTCAE 5.0 2020 NCCN 2017 ESMO 2017 SITC 2019 CSCO
G1与基线相比，大便次考虑暂停ICIs；洛哌丁口服补液，洛哌丁继续I C I s，密切观察，继续ICIs必要时口服补液，数增加＜4次/d；造胺或地芬诺酯/阿托品胺，避免高纤维/乳清淡饮食可考虑抗腹泻止泻药物对症处理
瘘口排出物轻度增加2～3d糖饮食药，但不常规推荐
G2与基线相比，大便次暂停ICIs；泼尼松/甲停用ICIs；泼尼松龙停用ICIs，泼尼松龙暂停ICIs，泼尼松1mg/（kg·d），数增加4～6次/d；静泼尼龙1～2mg/（kg·d）；0.5～1mg/kg（非肠1mg/kg，不推荐止泻若48～72h无效或加重，增脉补液＜24h，造瘘2～3天无效，2周内溶性）或若无血，如无好转激素加量加至2m g/（k g·d），口排出物中度增加考虑加用英夫利西或维腹泻，考虑口服布考虑加用英夫利西单抗
多珠单抗地奈德每日9mg
G3、G3与基线相比，大便次G3：停用抗CTLA-4；G3、G4：甲泼尼龙1～G3：恢复后可考虑再G3暂停ICIs；G4永久停用G4数增加≥7次/d；大恢复后可考虑再用抗2mg/kg；消化科介用抗PD-1/PD-L1；ICIs；G3、G4均宜甲泼尼便失禁；需住院；PD-1/PD-L1；G4：永入并确保进行肠镜G4：永久停用免疫治龙2mg/（kg·d），如48小造瘘口排出物重度增加；久停用免疫；检查，如无效加用疗；G3、G4均宜甲时激素无效或加重，加影响个人日常生活活动G3、G4均宜甲泼尼龙英夫利西单抗泼尼龙1～2mg/（kg·d），用英夫利西单抗；若耐药，G4危及生命；需要紧1～2m g/（k g·d），如无效激素加量，并考虑维多珠单抗
急2天内无效强烈建议2周考虑英夫利西单抗
内加用英夫利西或维多
珠单抗
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