可治性罕见病—Blau综合征
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一、疾病概述
Blau综合征(Blau Syndrome，BS)是一种于儿童时期发病的罕见常染体单基因遗传性疾病。该病被认为是一种自然免疫被无限激活所致的自身免疫性疾病[1]，于1895年由Blau首次描述而得以命名。一般4岁之前起病，具有非干酪样肉芽肿性炎症病史特征，其典型表现为皮疹、关节炎和葡萄膜炎“三联征”。但是，值得注意的是，部分患者可不完全表现“三联征”中的3个典型症状，而仅有其中之一或之二。Blau综合征可分为家族性和散发性两种，因其病程较长，故在典型的“三联征”出现之前极易被误诊为幼年特发性关节炎或多发性大动脉炎。其发病率目前尚不清楚，全球各地（高加索、美国、日本、中国等）几乎均有发生。国内2008年首次报道，但该例报道未经基因检测加以明确[1]，至今已被报 道的不足20例。目前，对BS的研究证实，该病的致病基因定位于16号染体的NOD2（CRAD15）基因。此外，需要指出的是，克罗恩病的致病基因也定位于该区域，不同的是
BS致病突变位于NOD2第4外显子上，而克罗恩病的致病突变却散落于该区域的各个外显子上。而核苷酸结合寡聚化结构域( nucleotide-binding oligomerization domain．NOD)NOD蛋白是区别于Toll样受体(TLR)的一类新的模式识别分子，机体自然免疫系统功能的发挥有赖于TLR(细胞膜上)与NOD蛋白（细胞内）联合介导的细菌识别[2]。NODs位于胞质，识别细胞内细菌病原体相关分子模式(pathlogen asociatedmolecular pgttems，PAMP)．通过各种途径激活NF - KB，同时NOD2本身可作为一个抗菌因子，最终诱导炎症反应及自噬失控。
二、临床特征
(1)皮疹：有文献报道该症状发生率最高，常作为首发表现，且呈现多样性。一般于4岁之前起病，但是，也有部分患儿于出生后不久即可发病。其皮疹表现为弥漫性质底偏软的褐红斑、丘疹、斑块或质硬的多发皮下结节，甚至表现为巨大溃疡[4]，伴或不伴有瘙痒，多对称性分布于躯干和四肢，可间歇性发作。因皮疹反复出现，逐步致使皮肤干燥、粗糙，肤变暗，后期可逐渐老化变白、脱屑，部分被诊断为鱼鳞病。皮肤破损处病理活检表现为典型的多核巨细胞组成的非干酪样肉芽肿性炎；电子显微镜下可见BS特征性细胞： 上皮样细胞中的逗点细胞[5]。
(2)关节炎：该症状可急性，亦可隐匿起病，通常发生于幼年，进展较幼年特发性关节炎迅速，效果差，较早即发生严重关节畸形和活动障碍，关节损害多为对称性。常常累及小关节，其次是大关节，且常伴有关节囊肿形成。表现为双手近端指间关节（纽扣花样手指畸形）、双足近端指趾关节伸直受限和大关节活动减少，以及双手腕、双足踝关节、双膝关节等关节背侧囊肿形成。此类囊肿不痛不热、质软、可活动，近来研究显示关节B超检查提示囊肿多为沿腱鞘周围的关节软组织囊肿，部分表现为滑膜炎‘阳（值得注意的是，关节B超检查有赖于操作者的能力和经验，临床上多数不能得以验证）。且随着年龄增长多数患者囊肿数目逐渐增加，手术切除易复发。关节周围囊肿病理活检支持肉芽肿性炎。 (3)眼部症状：表现为眼红、眼痛和视力模糊等，是本病最严重的脏器损害。眼部损伤多为双侧的，但视力受损却呈非对称性，且全眼各部分均可能发生葡萄膜炎，也可表现为角膜斑翳、角膜带状变形粘连、白内障、青光眼和视网膜脱落，如果不当极易致盲，其中全葡萄膜炎最为常见[3]。眼部症状可能不是主要表现，且易被忽视，尤其是无其他典型表现者，但有研究报道其视力损害高达46%[7]。根据患者的随访，无眼红、眼痛症状及激素
使用史时，患儿仍可有眼压升高致使眼部损伤撸续存在。
(4)其他：非典型BS也可表现为肝脏肾脏肉芽肿性病变、脑栓塞、恶性高血压、寻常型鱼鳞癣。持续性或间歇性发热、脑部肉芽肿性动脉炎引起的神经病变及肾脏恶性肿瘤也有报道。心血管系统受累非常少见[5.7-10]。
三、诊断
根据疾病的家族史、典型的临床表现、皮疹或关节囊肿病理活检及NOD2基因检测结果可基本予以明确诊断。至今为止，发现多种NOD2致病性突变，以R334W、R334Q及L469F等BS突变热点较为常见[5,11]。
四、鉴别诊断
1、幼年特发性关节炎（多关节型）
该病患者起病隐匿，16岁之前起病，病程超过6周以上，其典型的关节症状表现为渐进性、对称性的多关节受累，多累及手部的小关节，如近端指间关节、掌指关节和腕关节；
铁水包关节受累情况与成人类风湿关节炎相似。实验室检查类风湿因子(RF)多为阳性，抗CCP抗体阳性更具有特异性，少数抗核抗体(ANA)阳性。
2、多发性大动脉炎
该病病因未明，多数学者认为其为自身免疫性疾病，因病变部位不同而临床变现各异。眼底改变为多发性大动脉炎的一种特异性改变。病理活检提示肉芽肿性炎，超声、计算机断层扫描血管造影(CTA)检查和血管造影可协助诊断血管炎症。
3、早发型结节病（EOS）
该病患者4岁之前起病，亦表现为皮疹、关节炎和葡萄膜炎典型的三联征，部分学者认力EOS和BS是不同的疾病，但近来的研究表明，多数EOS和BS有着相同的突变基因CARD15和共同的突变位点，且体外功能学研究认为它们有相似的发病机制，故我们认为有相同突变位点的EOS即是BS。无此突变者被认为是结节病的一种特殊类型。
五、
cnki数据库
目前，对BS的主要是针对关节炎和眼部病变，大多数患者使用的药物和幼年特发性关节炎和葡萄膜炎的相一致[12]。目前用于BS的药物有糖皮质激素、各种改善风湿病情的药物、生物制剂，以及非类固醇消炎药等，部分患者关节囊肿也可采用手术切除，但效果不佳。而患儿关节活动的受限随着年龄的增长逐渐加重，视力损伤也日趋严重，甚至导致失明。
BS作为一种自身免疫性疾病，目前仍以糖皮质激素占优势，研究证实中小剂量即可控制病情发展。通常认为，在疾病控制期小剂量激素即可以获得较为满意的效果，而在疾病活动期可能需要大剂量的激素才能控制病情的进展[13]。但是，鉴于BS的发病年龄较早，而关节炎，尤其是葡萄膜炎病情易反复，因此，激素使用时间的长短，及其累积剂量可能会影响患儿的生长发育，因此，在关节炎和眼部损伤的慢性期不推荐使用激素，而在急性发作期，尤其是葡萄膜炎时，可以使用激素，如果仅有眼部症状急性发作时可考虑局部用药以减轻激素不良反应。
考虑患儿有长期严重的关节破坏风险，一经确诊即需加用改善病情的药物。如甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺胺嘧啶、来氟米特及羟氯喹等。MTX剂量为每周10—15 mg/m2口服每周1
次口服。柳氮磺胺吡啶剂量为每日30～50 mg/kg，最大量不超过2 g/d，分2～3次口服。来氟米特的维持剂量依据体重而有所不同，体重<20 kg，为10 mg，隔日服用；体重20～40 kg，为lO mg/d服用；体重>40 kg．为
缢死
10～20 mg/d服用。羟氯喹的剂量为5～6.5 mg/（kg．d），分次口服。上述药物一般为单一应用，如果病情较重者，可以选择联合用药。联合用药各个药物不良反应可能叠加，需予以注意。因为，目前尚未有明确疗效的改善风湿病情药物可供选择。尽管如此，有关两个不相关的BS的初步病例报道最示，沙利度胺（反应停）可能是一个有前途的方案，因为其可以通过抑制NF - KB的活化减轻肉芽肿性炎[14]。
此外，研究显示，在难治性病例中抗细胞因子生物制剂如英夫利昔单抗、抗肿瘤坏死因子抗体、阿那白滞索、抗IL-l抗体等可能是一个有希望的方案[11.15.16]。但是生物制剂的使用也存在一些争议，如其可能对改善视力受损方面无显著疗效，也不适合关节炎活动程度较轻者，且生物制剂使用后一旦感染可能加重皮肤损害[17]。
六、典型病例
夜圣
患儿，男．10岁，来自江苏常州，1年前以“反复皮瘳9年，关节活动受限5年”为主诉就诊于我科。
患儿自幼前胸、后背反复出现红皮疹，粟粒大小，常伴瘙痒，使用海鲜后易加重，不需可自行缓解，但易反复。2010年（4岁时）无意间发现双手、双足2～4指趾近端指间关节、双拇指掌指关节、双足躅趾趾关节开始伸直受限，不伴肿痛；同时，右腕关节伸侧出现无痛性皮下囊肿，质软。即就诊于当地医院，行右腕关节囊肿切除术，活检提示纤维脂肪错构瘤，因诊断不明未予特殊。随后关节伸直受限逐渐加重，双腕关节、双踝关节伸侧出现皮下囊肿，后至其他医院就诊，为明确病理结果建议再行囊肿活检，结果病理报告提示肉芽肿性炎症。2012年底（6岁时），患儿出现双眼发红、视物模糊，被当地医院诊为素膜炎，予局部用药后好转。2013年8月就诊于北京某医院，考虑BS可能性大，予双氯芬酸钠（扶他林）+帕扶林，眼科检查诊断为前葡萄膜炎，眼压19. 9/15.1 mmHg，予降眼压。因患儿的关节症状无明显缓解，且仍有活动性葡萄膜炎，以及生长发育落后，故就诊于我院。
1、我院体格检查
生长发育落后，双侧瞳孔等大同圆，右角膜中下舌斑翳，左角膜右方一粒素沉着，双眼瞳孔对光反射未引出。全身素沉着，四肢较重，暗皮肤背景下可见散在白鱼鳞状改变。双腕关节和双踝关节背侧各及一大小约0.5 cm×1 cm～2 cm×3 cm的伤疤（右腕关节2处），双手腕关节及双膝关节背侧可及囊性肿物，质软，无压痛，活动无受限。浅表淋巴结未触及肿大。脊柱无畸形，双拇指掌指关节、双足指趾关节畸形、活动受限，双手、双足近端之间关节／指趾关节屈曲畸形、伸直受限。
2、实验室检查
检查：ANA( -)，抗核抗体谱（一），HLA - B27( -)，RF( -)，抗CCP抗体（一），ASO( -)，CRP及血沉正常，血、尿常规正常，肝肾功能正常，铁蛋白及LDH正常，免疫球蛋白未见明显异常，结核抗体（一）、T- SPOT( -)。
3、影像学检查
双手MRI扫描：双手内侧腕关节积液，关节囊滑膜明显增厚，骨质周围骨膜明显增厚，各腕骨及指骨骨质信号不均匀。
刘茂才
双髋关节+骶髂关节MRI扫描：双髋关节腔积液（见图4--图6）。
双膝关节MRI扫描：双侧髌上囊及膝关节腔内多发积液，伴肉芽肿样病变形成。符合Blau综合征诊断。
双足MRI扫描：双足趾外翻畸形。双足及双踝骨质信号不均匀。双侧关节腔少量积液。双足周围少许水肿。
4、关节背侧囊性肿物活检结果
2010年活检结果：涂片见大量纤维细胞，提示纤维瘤；2014年活检结果提示肉芽肿性炎，诚成文化
5、基因检测
NOD2/CARD15基因第4外显子区域：C. lOOOC>T，p．Arg334Gln(杂合突变)。
虽然患儿家族史不详（弃婴），但根据患儿的典型临床表现和基因检测结果，BS的诊断可以明确。2013年底确诊后考虑患儿视力损害未加用纷乐，身材矮小未加用激素，继续双氯芬酸钠和帕扶林。2014年4月因疗效不佳，停用之前药物改用益赛普12.5 mg/q5d
皮下注射3个月，随访时发现患儿眼部及关节症状未见明显好转予以停用，改为秋水仙碱。1年前（2015年）就诊于我院，当时患儿的关节畸形已非常显著（感觉已属不可逆）．并有双侧眼部发红、视力模糊，眼压升高，右侧更甚，伴视力明显低下，无明显皮疹，MRI扫描结果类似JIA(多关节型)表现，不同的是患儿双膝关节肉芽肿性病变显著。考虑患儿关节进展缓慢，身材矮小，秋水仙碱不良反应大且影响患儿生K发育改用甲氨蝶呤7.5 mg/周+SASP750 mg/d治疔，眼科予激光手术及降眼压对症，后因患儿眼部症状反复发作，予MTX加至10 mg/（次·周）。风湿科及眼科不定时随访。目前患儿关节畸形未见进一步进展，但也无明显好转，双眼视力模糊较前有加重，疼痛时眼压也有升高，最高28.4 mmHg。
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